5月2日，君實(shí)生物宣布，美國(guó)FDA寄發(fā)了一封關(guān)于PD-1特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱╱順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線(xiàn)治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線(xiàn)及以上治療的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的完整回復(fù)信。

       回復(fù)信要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。君實(shí)計(jì)劃與FDA直接會(huì)面，并預(yù)計(jì)于2022年仲夏之前重新提交該BLA?；匦胖刑岬?，待完成的現(xiàn)場(chǎng)核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關(guān)的旅行限制而受阻。具體現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)間將另行通知。

       君實(shí)2021年財(cái)報(bào)顯示，特瑞普利單抗只賣(mài)出了4.12億元，同比下降將近60%，是已披露的國(guó)產(chǎn)PD-1中業(yè)績(jī)最差的。在國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售不景氣的情況下，不知道君實(shí)這款PD-1在未來(lái)可否實(shí)現(xiàn)逆襲。

       01

       美國(guó)上市，能否拯救特瑞普利單抗銷(xiāo)售危機(jī)？

       資料顯示，特瑞普利單抗是全球首 個(gè)獲批鼻咽癌治療的抗PD-1單抗。截至目前，美國(guó)FDA沒(méi)有批準(zhǔn)過(guò)任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇。在FDA對(duì)免疫療法審批加緊的當(dāng)前，君實(shí)生物的特瑞普利單抗在美上市被寄予厚望。

       2021年3月，君實(shí)生物正式向FDA滾動(dòng)提交了特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的BLA并獲得FDA滾動(dòng)審評(píng)，特瑞普利單抗成為首 個(gè)向FDA提交BLA的國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗。

       2021年10月底，F(xiàn)DA已受理特瑞普利單抗兩項(xiàng)鼻咽癌適應(yīng)癥的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）并授予優(yōu)先審評(píng)。根據(jù)受理信，F(xiàn)DA就該BLA授予優(yōu)先審評(píng)的認(rèn)定且表示不計(jì)劃召開(kāi)咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議審評(píng)該BLA。

       值得關(guān)注的是，就在前不久（2022年4月13日），君實(shí)生物宣布，特瑞普利單抗用于治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定。這是特瑞普利單抗獲得的第五項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定，此前特瑞普利單抗治療黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤及食管癌已分別獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定。

       截至目前，特瑞普利單抗已獲得FDA授予的2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定、1項(xiàng)優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定。

       特瑞普利單抗在此前已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥包括2L黑色素瘤，3L鼻咽癌和2L尿路上皮癌，均已納入醫(yī)保，1L鼻咽癌于2021年11月獲批（尚未參加醫(yī)保談判）。

       此外，特瑞普利單抗的食管鱗癌和EGFR陰性非小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)療法已報(bào)產(chǎn)，一線(xiàn)肝細(xì)胞癌，一線(xiàn)小細(xì)胞肺癌，肝細(xì)胞癌根治術(shù)后輔助治療處于臨床III期，同時(shí)公司在肺癌、肝癌、胃癌及食管癌等瘤種積極布局了圍手術(shù)期的輔助/新輔助治療。

       此前，結(jié)合特瑞普利單抗的研發(fā)審批進(jìn)展，一些券商對(duì)其未來(lái)的銷(xiāo)售額進(jìn)行了分析：

       由于聯(lián)合化療的鼻咽癌一線(xiàn)治療于2021年11月獲批，假設(shè)于2022年開(kāi)始貢獻(xiàn)營(yíng)收。此外，根據(jù)各條管線(xiàn)臨床進(jìn)度，假設(shè)國(guó)內(nèi)食管鱗癌的一線(xiàn)治療于2022年獲批；非小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)治療于2023年獲批；小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)治療、三陰乳腺癌于2024年獲批；肝細(xì)胞癌一線(xiàn)治療、腎細(xì)胞癌一線(xiàn)治療于2025年獲批。

       假設(shè)特瑞普利單抗在美國(guó)2022年4月獲批一線(xiàn)聯(lián)合順鉑以及二線(xiàn)單藥治療鼻咽癌。參考K藥在美國(guó)的年費(fèi)用為1.75萬(wàn)美元，折合人民幣11.38萬(wàn)元；預(yù)計(jì)特瑞普利單抗在美國(guó)銷(xiāo)售存在一定的折價(jià)，假設(shè)年費(fèi)用為6.83萬(wàn)元。根據(jù)癌種分別考慮發(fā)病率、死亡率以及滲透率，假設(shè)各癌種下應(yīng)用特瑞普利單抗治療的人數(shù)。此外，公司與coherus合作獲得1.5億美元首付款等。

       根據(jù)2021年特瑞普利單抗醫(yī)保價(jià)格，假設(shè)2021年年度治療費(fèi)用4.89萬(wàn)元/人；根據(jù)新醫(yī)保目錄中特瑞普利單抗出現(xiàn)降價(jià)，假設(shè)2022年之后年治療費(fèi)用為3.32萬(wàn)元/人。

       國(guó)金證券預(yù)計(jì)，2022~2023年特瑞普利單抗（不含Coherus首付款與里程碑款的）銷(xiāo)售收入分別為 11、19億元。

       如今特瑞普利單抗赴美上市延期，又要多等幾個(gè)月，影響或多或少還是存在的。

       而對(duì)于去年國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售慘淡，君實(shí)生物在年報(bào)里也表示，是跟公司團(tuán)隊(duì)頻繁更迭、國(guó)內(nèi)PD-1競(jìng)爭(zhēng)白熱化、自家PD-1僅有小適應(yīng)癥納入醫(yī)保目錄未能實(shí)現(xiàn)“以?xún)r(jià)換量”等有一定關(guān)系。不知道在經(jīng)過(guò)一系列調(diào)整之后，君實(shí)是否能恢復(fù)到最好的狀態(tài)。

       另外，君實(shí)生物2022年一季度財(cái)報(bào)顯示，特瑞普利單抗在實(shí)行2021版國(guó)家醫(yī)保目錄新價(jià)格后，實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售收入人民幣1.1億元，同比、環(huán)比均顯著增長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的銷(xiāo)售活動(dòng)已經(jīng)走出低谷逐步回歸正常。不過(guò)，眼下國(guó)內(nèi)PD-1的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)早已步入白熱化階段。

       02

       避開(kāi)內(nèi)卷，國(guó)產(chǎn)PD-1出海競(jìng)速

       2020年全球PD-1/PD-L1單抗市場(chǎng)規(guī)模為306億美元，2020-2025年間CAGR達(dá) 17%；2020年中國(guó)PD-1/PD-L1單抗市場(chǎng)規(guī)模為20億元，預(yù)計(jì)2025年這一數(shù)字可達(dá)75億美元，2020-2025年間CAGR達(dá)30.5%。

       盡管中國(guó)的PD-1研究晚于全球，但目前登記在冊(cè)的關(guān)于PD-1的臨床試驗(yàn)記錄多達(dá)60條，有12款處于批準(zhǔn)上市+上市申請(qǐng)階段。

       如此多的臨床試驗(yàn)印證了PD-1在腫瘤應(yīng)用領(lǐng)域的廣闊前景，隨著國(guó)產(chǎn)PD-1陸續(xù)獲批上市，中國(guó)的PD-1競(jìng)爭(zhēng)格局愈發(fā)激烈。

       2022年3月，復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗獲批上市，至此國(guó)內(nèi)已獲批的PD-(L)1單抗一共有13款，其中國(guó)產(chǎn)PD-1單抗一共有7款。

       2018年K藥和O藥進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，加之國(guó)產(chǎn)PD-1獲批，中國(guó)的PD-1/L1單抗的銷(xiāo)售規(guī)模增速迅猛，且參與廠(chǎng)商越來(lái)越多。僅考慮PD-1的銷(xiāo)售收入，2020年中國(guó)6家獲批的PD-1藥品銷(xiāo)售額達(dá)107.87億元，同比增長(zhǎng)350%。

       國(guó)產(chǎn)PD-1單抗納入醫(yī)保，價(jià)格優(yōu)勢(shì)明顯，壓縮進(jìn)口PD-1單抗在中國(guó)的市場(chǎng)份額。盡管中國(guó)PD -1/PD-L1市場(chǎng)增速超全球，處于發(fā)展的黃金階段，但內(nèi)卷激烈，出海也自然成為了各家藥企搶占更多市場(chǎng)的戰(zhàn)略選擇。

       然而，出海是一條前途未卜的道路。2022年3月24日，美國(guó)FDA未能批準(zhǔn)信達(dá)生物信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)化療用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者一線(xiàn)治療的上市申請(qǐng)。FDA對(duì)此給出的回復(fù)是與此前2月份召開(kāi)的腫瘤藥物專(zhuān)家委員會(huì)（簡(jiǎn)稱(chēng)ODAC）會(huì)議的結(jié)果一致。

       該會(huì)議中，有ODAC專(zhuān)家認(rèn)為，信迪利單抗得Orient-11試驗(yàn)僅在中國(guó)進(jìn)行，而不是全球多中心臨床，不符合ICH E17指導(dǎo)原則的描述，鑒于單一國(guó)家性質(zhì)，結(jié)果不適用于美國(guó)患者。

       3月下旬的回復(fù)函中，也包括一項(xiàng)額外臨床研究的建議，F(xiàn)DA建議信迪利單抗聯(lián)合化療與一線(xiàn)轉(zhuǎn)移性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行以總生存期為終點(diǎn)、多區(qū)域的非劣效性臨床試驗(yàn)。

       中國(guó)PD-1藥企們出海的決心從來(lái)不缺。除了上述PD-1外，康方生物的派安普利單抗、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗也向美國(guó)FDA提交新藥上市申請(qǐng)（BLA）申請(qǐng)。

       2021年5月，康方生物派安普利單抗向美國(guó)FDA提交BLA申請(qǐng)，申請(qǐng)適應(yīng)癥為：三線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。派安普利三線(xiàn)治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌已經(jīng)獲得了FDA授予突破性療法認(rèn)定和快速審批通道資格。

       派安普利單抗是中國(guó)首 個(gè)在FDA的RTOR（實(shí)時(shí)腫瘤審評(píng)）項(xiàng)目下進(jìn)行BLA的PD-1藥物。據(jù)悉，加入RTOR計(jì)劃的藥物，相較過(guò)去快速審評(píng)通道、突破性療法或者孤兒藥等方式，批準(zhǔn)所需時(shí)間將大大縮短，是FDA藥物審評(píng)最快的通道。

       2021年9月，美國(guó)FDA受理了替雷利珠單抗的BLA，用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者。PDUFA目標(biāo)日期為2022年7月12日。

       2022年4月28日，百濟(jì)神州宣布，替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于治療一線(xiàn)晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的全球3期臨床試驗(yàn)RATIONALE 306達(dá)到總生存期的主要終點(diǎn)。

       新藥研發(fā)普遍面臨高風(fēng)險(xiǎn)、高投入、周期長(zhǎng)的三大挑戰(zhàn)，全球戰(zhàn)略必然是高瞻遠(yuǎn)矚，但這也意味著風(fēng)險(xiǎn)也越大，不到最后時(shí)刻，誰(shuí)也說(shuō)不好結(jié)果。

       03

       小結(jié)

       目前，整體來(lái)看，國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品獲批適應(yīng)癥數(shù)量總體少于進(jìn)口PD-1/PD-L1產(chǎn)品。海外PD-1/L1產(chǎn)品獲批適應(yīng)癥種類(lèi)較多，涉及到22種癌癥類(lèi)型，國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品僅涉及8種癌癥類(lèi)型。

       國(guó)產(chǎn)PD-1單抗多選擇從小適應(yīng)癥入手，例如霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、黑色素瘤；再往大適應(yīng)癥延伸，例如非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥。國(guó)產(chǎn)PD-1單抗還有更多適應(yīng)癥有待“解鎖”。

       國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)者越來(lái)越多，醫(yī)保談判下，價(jià)格戰(zhàn)早已打響，適應(yīng)癥搶占加速，開(kāi)展組合療法，出海開(kāi)辟新的市場(chǎng)等逐漸成為了PD-1企業(yè)們不約而同的選擇，國(guó)內(nèi)&國(guó)外市場(chǎng)上，誰(shuí)能更勝一籌，未來(lái)才能見(jiàn)分曉。

       不知，君實(shí)、信達(dá)、百濟(jì)神州、康方生物等哪家PD-1單抗能夠率先在海外上市。當(dāng)前不難看到的是，新冠疫情對(duì)新藥上市獲批/研發(fā)進(jìn)展等影響也較大。

       作為廣譜抗癌藥，屬于PD-1的神話(huà)還在繼續(xù)，K藥一直在積極向成為新一代“藥王”沖刺，不知國(guó)產(chǎn)PD-1何時(shí)能到達(dá)自己的頂峰。