藥品三大屬性，安全、有效、質量可控；不同開發(fā)階段要求程度不同，總體方向為~安全性證據越來越多、有效性數(shù)據越來越充分、質量控制越來越嚴。那么，早期的創(chuàng)新藥，尤其是IND階段的品種，藥學質量控制如何支撐其藥物屬性特點和政策法規(guī)要求？筆者根據自身的項目開發(fā)經驗，及法規(guī)指南的解讀，總結此文，以期共同進步。
01
創(chuàng)新藥IND階段藥物特點
一個藥物的發(fā)現(xiàn)，從最早的Hit、到逐漸分類的Lead、再到開始砸錢的PCC，經過一系列的分子生物學、藥物化學、藥理學、藥物分析、藥劑學、制藥工程等眾多學科的投入，以及數(shù)千萬至億RMB的經濟成本投入，幸運的分子，將進入到一個品種的重要時間節(jié)點~IND。
這一過程，哪個學科重要？哪個學科地位高？大部分的爭議，會在分子生物學、藥理和藥物化學之間進行討論，功勞簿都會在“0到1”、“設計發(fā)現(xiàn)”、“源頭基礎”進行爭論。對此，筆者不予發(fā)表觀點，而是重點說一下從始至終的一個“眼睛學科”，保駕護航的學科，甚至是吃力不討好的學科~質量。并著重討論下，早期的質量研究，要將品種的質量控制到什么程度。
圖1.1 創(chuàng)新藥生命周期特點
02
創(chuàng)新藥IND階段政策&法規(guī)&指南
自從國家鼓勵新藥創(chuàng)制以來，無論是政策、法規(guī)、還是指南，其更新和迭代速度大大提升，為創(chuàng)新藥的研發(fā)提供了大量的理論支撐。如IND階段相關的《新藥I期臨床試驗申請技術指南》、《化學藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題相關技術要求》、《化學藥品I期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表》，等等。
?新藥I期臨床試驗申請技術指南
為幫助新藥注冊申請人申請I期臨床試驗，提高新藥研發(fā)與審評效率，保護受試者安全與權益，保證臨床試驗質量，發(fā)布該指南。指南闡述了新藥在我國開展首次臨床試驗時需要向CDE提供的信息。指南的目的是：明確新藥I期臨床試驗的技術要求，提高I期臨床試驗申報資料的質量；通過規(guī)范I期臨床試驗資料的數(shù)據要求，縮短新藥研發(fā)周期，加快新藥上市進程。
圖2.1 CDE關于《新藥I期臨床試驗申請技術指南》的發(fā)布
? 化學藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題相關技術要求
對于I期臨床試驗申請，為了保障受試者的安全，藥學審評通常重點關注與安全性相關的問題，例如雜質、穩(wěn)定性、無菌制劑生產條件和除菌/滅菌方法、以及臨床前動物安全性評價試驗與后續(xù)人體臨床試驗所用樣品的質量可比性等。上述的《新藥I期臨床試驗申請技術指南》對相關藥學研究內容和資料提交要求已經進行了闡述，但是審評中發(fā)現(xiàn)部分創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請仍然存在一些與上述安全性內容相關的藥學問題。為了更好地實施國家局50號公告，促進創(chuàng)新藥的研究和開發(fā)，本技術要求對創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題進行總結，以供申請人參考。
圖2.2 CDE發(fā)布《化學藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題相關技術要求》
?化學藥品I期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表
《化學藥品I期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表》，除了基本信息外，重點對原料藥和制劑的藥學信息進行抽取。原料藥的質量控制，需要對關鍵理化特性、質量控制（對項目和限度進行匯總）、批分析、穩(wěn)定性進行信息匯總。制劑的質量控制，需要對質量控制、批分析、穩(wěn)定性進行匯總。
圖2.3 《化學藥品I期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表》摘取內容
除上述的原料藥和制劑的2個重點表格外，還需要對原料藥批分析數(shù)據（包括試制時間、地點、規(guī)模、工藝、用途、關鍵質量數(shù)據）、制劑批分析數(shù)據（包括試制時間、地點、規(guī)模、處方、工藝關鍵質量數(shù)據）、雜質譜分析，進行匯總。這里強調的是，要對雜質譜分析進行細致的聯(lián)動研究，尤其是原料藥-制劑-非臨床之間的數(shù)據和試驗關聯(lián)。
03
創(chuàng)新藥IND階段具體質量控制
通過對上述新藥I期臨床IND的相關背景介紹，下面將從藥學的角度，來具體分析討論創(chuàng)新藥I期臨床IND申請，相關的藥學質量研究及控制。
? 新藥I期臨床試驗申請技術指南
對于新藥申請Ⅰ期臨床研究的藥學研究資料，應遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，重點關注對計劃研究的受試者安全性相關的藥學研究信息（如基于現(xiàn)有知識對雜質譜的解析，有關物質檢查專屬性、靈敏度的方法學驗證，潛在遺傳**雜質分析和控制，生物新藥的免疫原性和免疫**等）。也就是說，IND階段質量控制的主要目標，就是一切與可能存在安全性隱患相關的所有因素，包括原料藥和制劑。
表3.1.1
化藥CMC相關的質量控制和穩(wěn)定性研究
以上（包括全文），主要是針對化學藥物，為了更好的理解質量在創(chuàng)新藥生命周期中的作用，這里再略介紹下生物制品I期臨床試驗申請需要的質量控制。
對于生物制品，首先在結構確證方面即存在與小分子的很多不同之處。研發(fā)早期，應對樣品進行初步結構確證，提交研究數(shù)據。完整的結構確證數(shù)據可在申報新藥上市時提交，包括一級結構、二級結構和高級結構等。應提供結構確證用樣品的批號，如用到對照品，應說明對照品來源、批號、數(shù)量。此外，對于涉及生物**、免疫原性的雜質，應提供敏感、特異的檢測方法，擬定嚴格的控制要求。
表3.1.2
生物藥相關的質量控制和穩(wěn)定性研究
?化學藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題
這些年，隨著每年新報IND品種數(shù)量由數(shù)十、到一百、二百的增加，問題自然積累的越來越多。不同申辦方&申請人，對不同領域的創(chuàng)新品種，理解不同、開發(fā)深度不同。對此，藥審中心發(fā)布了《化學藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題相關技術要求》。
對于質量控制，重點對“質量標準&分析方法”、“雜質研究&控制”、“致突變雜質研究”、“穩(wěn)定性試驗”進行了要求，詳細要求見下表。
表3.2
創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學共性問題
04
階段小結&小悟
綜上，對創(chuàng)新藥IND階段藥學研究質量控制，進行了框架式的介紹，初步可了解該階段質量控制的一般性要求。也許有讀者會問，是否可以明確質量控制具體項目的具體程度和限度，比如，分析方法是否有必要做全套？一般雜質是否必須控制在0.1%以下？基因毒雜質需要研究到何種程度？穩(wěn)定性試驗到底做幾個月？根據筆者多個項目的研究經驗，答案真的是“具體問題-具體分析-具體回答”。因為，任何一個子項目都需要聯(lián)動具體的品種特點、安全性數(shù)據支持、臨床開發(fā)計劃，等等。至于開發(fā)到何種程度，其實也無外乎寬松和嚴格兩種，這與申辦方的研發(fā)投入和項目開發(fā)經驗息息相關。而想真正的對大部分項目進行全時空的把控，最終還是要落到各個項目的歷練當中；一定的理論學習，和所謂的QbD，都是需要在經驗的基礎上，才能升華；否則，都是空談。
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