近日，開拓藥業(yè)研發(fā)團隊于預印版期刊bioRxiv在線發(fā)表了題為"Inhibitory effects of GT0918 on acute lung injury and the molecular mechanisms of anti-inflammatory response"的研究論文，揭示普克魯胺(GT0918)對重癥新冠患者的作用機制。該論文表明，普克魯胺可以發(fā)揮抗炎作用，降低急性肺損傷。結合開拓藥業(yè)此前發(fā)布的針對輕中癥新冠患者的全球多中心III期臨床試驗數(shù)據(jù)，普克魯胺不僅對輕中癥新冠患者有效，也是重癥新冠患者的有效治療藥物。
開拓藥業(yè)研發(fā)團隊發(fā)現(xiàn)，普克魯胺可以通過抑制NF-kB信號通路，激活NRF2來減少促炎因子的表達和釋放，調控免疫系統(tǒng)功能，維持免疫穩(wěn)態(tài)，減少細胞因子風暴（CRS）以及進一步急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和多器官衰竭的風險。
新冠疫情自2020年初爆發(fā)至今，已然成為全球公共衛(wèi)生危機。全球科學家在開發(fā)針對新冠的疫 苗和治療藥物方面取得了巨大的進展。然而，新冠病毒的不斷變異或讓現(xiàn)有的疫 苗或治療方法產(chǎn)生抗藥性。從長期來看，安全有效的新冠口服藥物對人類戰(zhàn)勝新冠疫情十分重要。
開拓藥業(yè)自主研發(fā)的口服藥普克魯胺，通過下調病毒入侵宿主的兩個關鍵蛋白ACE2和TMPRSS2的表達，阻斷新冠病毒的感染從而降低病毒在宿主細胞內的復制潛力，加速病毒清除，提高輕中癥新冠患者康復率。進一步的臨床研究表明，普克魯胺降低了新冠住院患者的死亡率，且縮短了住院時間，對重癥新冠患者也有一定的保護作用。
該項研究以脂多糖（LPS）和聚肌胞苷酸（Poly I:C）誘導模型為基礎，探索了普克魯胺的免疫調控機制。
具體來說，在體外實驗中，多個免疫細胞（系）的實驗結果顯示，普克魯胺下調LPS誘導的IL-6、TNF-α的表達和分泌，并呈劑量依賴性。過往的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在新冠患者中TNF-α和IL-6表達的上調往往預示不良預后。這類促炎因子的延遲消除和持續(xù)升高會導致CRS。CRS會引起一系列副作用，如嚴重的肺損傷和ARDS等，這也是新冠重癥患者的共同特征。普克魯胺以劑量依賴性方式降低這些促炎細胞因子的水平，降低了由CRS引起的新冠患者惡化風險。進一步研究表明，普克魯胺通過下調IkBa的磷酸化來降低p65的活化，進而抑制NF-kB信號通路的活化，提示普克魯胺通過抑制NF-kB信號通路來降低促炎細胞因子的表達。此外，通過篩選200多個轉錄因子，我們發(fā)現(xiàn)普克魯胺對NRF2 響應元件的結合活性增強；同時，普克魯胺可以上調NRF2的蛋白水平，增強NRF2的信號響應，提示普克魯胺在免疫調控中另一個重要作用機制。進一步體內實驗數(shù)據(jù)顯示，在LPS和Poly I:C誘導引起的急性肺損傷模型中，普克魯胺可以降低小鼠肺泡灌洗液中促炎細胞因子的水平，肺組織中的炎性浸潤減輕，肺泡結構趨于正?；?。這些結果表明普克魯胺可以通過降低促炎因子的水平，維持免疫穩(wěn)態(tài)，減少小鼠急性肺損傷。
總結來說，這項研究揭示了普克魯胺調節(jié)免疫反應的潛在機制，也進一步說明普克魯胺不僅對輕中癥新冠患者有效，而且是重癥新冠患者的有效治療藥物。
關于普克魯胺
普克魯胺作為ACE2 （血管緊張素轉換酶2）和TMPRSS2（跨膜蛋白酶絲氨酸2）抑制劑，可以用于新冠的臨床治療。普克魯胺對新冠感染的整個周期包括早期和中后期均有很好的治療療效。在新冠感染的早期（輕、中癥患者），普克魯胺通過下調新冠病毒入侵宿主細胞的兩個關鍵蛋白（ACE2和TMPRSS2）的表達水平，阻止新冠病毒入侵宿主細胞。在新冠感染的中后期（重癥患者），普克魯胺通過調節(jié)宿主免疫和炎癥相關信號通路，其主要作用機制是通過NF-κb通路以及上調Nrf-2蛋白表達并提高其對響應元件的結合活性、從而調節(jié)多條炎癥相關的信號通路，抑制新冠肺炎導致的炎癥因子如IL-6和TNF-α分泌等，阻止細胞因子風暴的發(fā)生風險，從而在體內減輕機體免疫炎癥反應和組織損傷，有效改善重癥新冠患者的癥狀。
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