藥品在共線生產(chǎn)過程中，有效的清潔方法是防止同品種間和不同品種間的污染和交叉污染的重要手段，為此生產(chǎn)企業(yè)需要制訂生產(chǎn)設(shè)備的清潔規(guī)程，有時還需制定不同品種各自的清潔規(guī)程，為證明清潔規(guī)程的有效性，有們需要進(jìn)行確認(rèn)和驗證，證明設(shè)備在使用后再清潔，清潔的效果是符合我們的要求的，當(dāng)然經(jīng)過驗證后，如果遇到在原有生產(chǎn)線上增加了新的品種的話，可能就會涉及到清潔方法是否有依然有效的問題，如果經(jīng)評定新增品種更加難以清潔，那么就需要進(jìn)行清潔程序再驗證，驗證后會得出兩個結(jié)果，第一種結(jié)果驗證通過，原有的清潔規(guī)程可以適用于新增加品種的清潔，新增品種按現(xiàn)有清潔規(guī)程清潔就可以。第二種結(jié)果就是驗證不通過，現(xiàn)在的清潔規(guī)程不適用于新品種的生產(chǎn)，需要開發(fā)新的清潔方法，順便說一句，新產(chǎn)品進(jìn)入車間之前，研發(fā)部門就應(yīng)對預(yù)計進(jìn)行車間的這個新品種的理化性質(zhì)等進(jìn)行一個評估，了解它的去除方法，對現(xiàn)有清潔規(guī)程的適用性有一個評估，否則在進(jìn)入車間再去做這件事，也許會有些來不及。如果清潔驗證不通過，說明還有產(chǎn)品殘留在設(shè)備上，那你的設(shè)備在沒有清潔干凈之前怎么使用？怎么評估對下一產(chǎn)品的影響。
這也是筆者現(xiàn)在所遇到的問題，第一個問題是我車間計劃引進(jìn)行了一個新品種，準(zhǔn)確的說是MAH想在我們的生產(chǎn)線上生產(chǎn)，我們生產(chǎn)線上只的一個品種，假如增加后就變成了兩個，涉及了共線生產(chǎn)，因此需要進(jìn)行清潔驗證，MAH方面，進(jìn)行了清潔分析方法的驗證，并完成了轉(zhuǎn)移，我們QC又依據(jù)清潔分析方法進(jìn)行了再驗證，分析方法驗證通過。核對完生產(chǎn)設(shè)備，進(jìn)行設(shè)備比對，覺得可行，就進(jìn)行了試生產(chǎn)，生產(chǎn)完成后，按我車間原有的清潔規(guī)程進(jìn)行了清潔，我們進(jìn)行了清潔驗證取樣，結(jié)果發(fā)現(xiàn)檢驗結(jié)果不合格，并且送檢的空白取樣棉簽也是不合格的，這說明有問題啊，要么取樣工具對檢驗有影響，要么產(chǎn)品殘留不合格，后來在下一次中試生產(chǎn)后又進(jìn)行了取樣檢測，所有取樣結(jié)果和空白樣品依然不合格。所以可以看出我們對產(chǎn)品的了解的不深入，MAH與我們交接時沒有重視清潔的問題，導(dǎo)致出整個項目的進(jìn)度受阻。
結(jié)合我們清潔驗證的失敗，我總結(jié)了清潔驗證失敗有關(guān)的因素供大家參考，可能不是適用于所有劑型或企業(yè)，就當(dāng)是供大家吐槽了。
筆者遇到的問題第二個問題就是，對于復(fù)方制劑，一種產(chǎn)品是有多種活性成分，如果我們都對所有的活性成份都進(jìn)行接受限度的計算，在取樣后都進(jìn)行分析，也是可行的，但這樣通常需要制定多個分析方法驗證方案，針對每一組分，無形中增加了許多工作量，值得考慮的是從復(fù)方制劑的活性成分中再進(jìn)行篩選，結(jié)合溶解性、LD50值、PDE、顏色、氣味等，選擇種或者兩種活性成份來進(jìn)行清潔驗證，如果有可能也可以把幾種活生成份的檢測方法融合在一個分析方法中，一次進(jìn)樣全部分析出來。這樣既減少了工作量，也把活干了，可以嘗試一下，也可能我所想到的，有的企業(yè)已經(jīng)做了。
第三個問題，關(guān)于清潔驗證的周期問題，如果您共線生產(chǎn)的品種有很多，那么相應(yīng)的您驗證所采用的品種就會多，這取決了不同品種所采用不同的清潔規(guī)程，每一操作規(guī)程都要選擇最差品種進(jìn)行驗證，也就是所有清潔方法都要經(jīng)過驗證證時是有效的。清潔驗證的周期就會很長，還有就是法規(guī)所關(guān)注的與清潔驗證有關(guān)的幾個重要條件，法規(guī)要求連續(xù)生產(chǎn)的最長時間、設(shè)備使用后至清潔前的間隔時間以及設(shè)備清潔后的保存時限對清潔效果的影響。把上述條件都考慮進(jìn)去，我們要在生產(chǎn)安排時創(chuàng)造這樣的苛刻條件進(jìn)行驗證，有時候生產(chǎn)安排并不是這樣，我現(xiàn)在遇到的問題就是，清潔有效期的驗證，我們計劃將新產(chǎn)品的清潔后的有效期定為10天，但我們現(xiàn)在生產(chǎn)任務(wù)緊，設(shè)備不能放置那么長的時間，所以只能等有條件的時候再做這個條件，當(dāng)然也有人說，可以將設(shè)備清潔后的一個部件進(jìn)行放置，比如說放置一個料斗的蓋子，在同樣的條件下放置起來，等到時間了，取樣檢測微生物是否還處理可接受的限度內(nèi)（大家討論一下，如果可行我們也這樣做），如果我們具備這樣的生產(chǎn)條件，那還要來三個循環(huán)。所以說一般清潔驗證的時間會拉的很長，這是我深有體會的，一條線也一個月的時間在放置，如果是連續(xù)生產(chǎn)驗證+清潔后的有效期，這樣的條件對于我們目前來說，是比較難創(chuàng)造的，如果你放置的這個操作間有其他設(shè)備，那放置期間其它設(shè)備也是不能用的，說這些也就是前期我們的生產(chǎn)安排要合理，“創(chuàng)造”驗證條件，密切關(guān)注生產(chǎn)情況，認(rèn)真研究生產(chǎn)安排爭取盡早做完。
最后一個問題，就是溝通問題，在驗證過程中我們都是要針對方案進(jìn)行相關(guān)人員的培訓(xùn)的，但有時還是會出現(xiàn)差錯，我記得有一次在清潔完成后還沒有取樣，生產(chǎn)人員就進(jìn)行下一品種的生產(chǎn)了，直接導(dǎo)致偏差，為啥呢，因為我培訓(xùn)了方案內(nèi)容以后，遇到生產(chǎn)安排調(diào)整，又過了一陣子才生產(chǎn)清潔驗證品種，操作人員都把要驗證這事忘了，我在生產(chǎn)前也沒有說，所以雙方都有責(zé)任，沒辦法只有制定了CAPA，爭取以后不要再出現(xiàn)同樣的問題了。溝通無處不在，良好的溝通的任何時候都是有益的。
上文筆者的這些案例，問題主要是討論了，對于分析方法轉(zhuǎn)移研究的不夠充分，和產(chǎn)品的預(yù)清潔測試沒有做好，如果問題發(fā)生在試驗階段，是好解決的，當(dāng)直接進(jìn)行驗證時，影響到了共線生產(chǎn)的所有品種，就有點損失大了，所以說對于清潔驗證的前提條件我們一定要做好，人員培訓(xùn)與再培訓(xùn)有做好，驗證活動中溝通的及時性上，進(jìn)行了個人觀點的表達(dá)，還有上述圖表中的因素我們應(yīng)如何有效避免等，總之清潔驗證是涉及多部門的共同參與，需要驗證負(fù)責(zé)人具有一定的溝通協(xié)調(diào)能力的，這樣才能增加驗證的成功率，對于清潔驗證的研究本人也是處于起步階段，希望通過案例引發(fā)一些思想踫撞，對清潔驗證有一些新的理解。
作者簡介：@第一單打，非常熱愛制藥行業(yè)，對工作有著十分飽滿的工作激情。從事質(zhì)量管理工作中積累了大量的實踐經(jīng)驗，包括成功的經(jīng)驗和失敗的經(jīng)驗。并在行業(yè)中擁有廣泛的生產(chǎn)一線經(jīng)驗，緊跟政策變化，密切關(guān)注新政策對制藥行未來的走向，保證企業(yè)的合規(guī)的路上平穩(wěn)前行。
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