近日，制藥巨頭羅氏旗下的基因泰克與濟民可信旗下的濟煜小分子創(chuàng)新研究院簽訂獨家許可協(xié)議，以高達 6.5 億美元的價格買下一種前列腺癌靶向雄激素受體（AR）蛋白質降解 (TPD) 藥物：“JMKX002992”。
通過這項許可協(xié)議，羅氏在前列腺癌領域增加了一種針對轉錄蛋白AR的降解劑新藥。而上個月，羅氏叫停了AKT 抑制劑 ipatasertib 的前列腺癌 1 期臨床試驗。
圖1 ipatasertib結構圖。圖源：筆者繪制
前列腺癌是男性癌癥死亡的重要原因。據(jù)WHO統(tǒng)計顯示，2021年全球新發(fā)前列腺癌141萬例，發(fā)病率僅次于乳腺癌、肺癌、結直腸癌，位列第4位，已然成為最常見的“男性健康殺手”。
前列腺癌治療重要靶點——AR
雄激素受體 (AR) 轉錄因子是前列腺正常腺體穩(wěn)態(tài)以及前列腺癌細胞生長和存活的主要調節(jié)因子。因此，AR 靶向治療可有效提高無法通過手術或放療治愈的晚期前列腺癌患者的總體生存率。
雄激素受體AR屬于一種轉錄蛋白，轉錄因子的失調與多種疾病有關。和p53，Myc，NF-kappaB等蛋白同屬轉錄因子的雄激素受體AR一直是前列腺癌的主要靶點，很多公司已經(jīng)開發(fā)了靶向AR藥物。
圖2：依賴和不依賴雄激素的基因表達途徑。A、雄激素；AR, 雄激素受體; HSP，熱休克蛋白；ARV，雄激素受體變體。圖源：王少萌教授論文綜述
圖3 靶向AR的藥物銷售額近幾年節(jié)節(jié)攀升。圖源：pharmacodia global database
表1：包括AR在內的轉錄因子蛋白的相關藥物靶點及其相關疾病。
圖源：文獻整理
市場上在售的傳統(tǒng)針對AR的小分子藥物包括楊森的AR抑制劑Erleada（apalutamide），輝瑞的AR抑制劑Xtandi（enzalutamide），拜耳的AR抑制劑Nubeqa（darolutamide）等。
表2 靶向AR的前十大藥廠布局
圖源：pharmacodia global database
然而，這些蛋白質傳統(tǒng)上被認為是很有挑戰(zhàn)性的藥物靶點。此外，傳統(tǒng)抑制劑的耐藥性也阻礙了這些藥物的臨床應用。
在過去的幾年中PROTAC為代表的蛋白質降解劑顯示出巨大的潛力，它們具有克服耐藥性以及靶向以前無法成藥的蛋白質的能力。
多款AR-PROTAC藥物已進入臨床階段
2001 年，加州理工學院 Deshaies 實驗室和耶魯大學克魯斯實驗室發(fā)表了他們開創(chuàng)性的論文，正式記錄了蛋白水解靶向嵌合體 (PROTACs) 的概念。20年之后靶向AR的PROTAC進入臨床試驗。
ARV-110（bavdegalutamide）是 Arvinas降解AR蛋白用于治療前列腺癌的發(fā)展最快的PROTAC候選藥物。目前處于臨床2期階段。 Avinas 還有一款口服PROTAC 藥物ARV-766正在進行臨床一期試驗。關于進入一期臨床的ARV-766的化合物結構目前還未公開，但很容易和2016年crews教授論文發(fā)布的BDR4降解劑混淆。根據(jù)Avinas官網(wǎng)披露他們正在開發(fā) ARV-766，是針對 AR 的口服 PROTAC 蛋白降解劑，用于治療患有 mCRPC 的男性。
在臨床前研究中，ARV-766 降解了所有AR 耐藥性驅動點突變，包括 L702H，這是一種與阿比特龍和其他 靶向AR 通路療法治療相關的突變，而ARV110（ bavdegalutamide） 在臨床前研究中沒有降解。
圖4 ARV-110分子化學結構。圖源：筆者繪制
值得一提的是與AR降解劑同名的ARV-766其實是BRD4降解劑ARV771的陰性對照化合物。BRD4抑制劑ARV-771研發(fā)過程中觀察到一些毒副作用。Raina等人，在使用ARV-771（76號藥物）時觀察到各種毒副作用，包括注射部位皮膚變色，雖然用藥2-3天后，皮膚顏色會恢復。另外更令人擔憂的影響是小鼠不能耐受每天給藥的劑量，不得不間歇性一天隔一天給藥，還觀察到小鼠活動水平下降，脊柱畸形。這些相關毒 性的機制尚不清楚，但可能不是由于PROTAC特有的副作用。因為在RNAi小鼠模型中，抑制BRD4已被證明會導致可逆性表皮增生和脫發(fā)等影響，但總體來說，PROTAC的收益風險比還是不錯。
圖5 ARV-771分子化學結構。圖源：文獻報道
圖6 2016年Crews論文中的“ARV-766”
注：該結果應該不是真正的正在一期臨床的ARV-766結構。文章中的結構是基于BRD4抑制劑JQ1的PROTAC，最初來自 Crews 教授2016的一篇文章（10.1073/pnas.1521738113），論文中此化合物沒有活性。因為 E3 這端連的是VHL，VHL的順反異構體會導致活性有無，特別適合PROTAC陰性對照物。cis-hydroxyprolines沒法結合E3 ligase，trans-hyp 可以結合E3 ligase而已。而目前臨床ARV766結構還不確定，可能代號復用。圖中的結構可能是舊文中的BRD4降解劑的結構。
最近學術界在針對靶向AR的降解劑開發(fā)上也不斷有突破：
2021年9月密歇根大學藥物化學王少萌教授團隊報道了PROTAC口服降解劑ARD-2585，此化合物針對降解AR設計。有出色的蛋白降解活性，DC50小于0.1 nM。前列腺癌相關的兩種細胞系VCaP和LNCaP中的IC50值分別為1.5 nM和16.2 nM。
除此之外，在小鼠實驗中，它表現(xiàn)出51%的口服生物利用度，并在抑制腫瘤模型的生長方面優(yōu)于苯扎魯胺（enzalutamide），且沒有觀察到毒 性。
圖7：ARD-2585結構式及活性數(shù)據(jù)。圖源：JMC論文
2022年王少萌教授在JMC綜述介紹了制藥界的武林高手們開發(fā)AR降解劑開發(fā)的心路歷程，早期日本武田公司的科學家們使用 IAP 配體來設計雙功能降解劑，他們將其命名為凋亡蛋白依賴性蛋白擦除器 (SNIPERs)?；衔?32就是這樣一種 SNIPER 分子。VCaP 細胞抑制活性IC50值達到1 μM。
化合物135 至 137出自PROTAC創(chuàng)始人Crews教授團隊，在 VCaP、LNCaP、22RV1 等前列腺癌相關細胞實驗中實現(xiàn)了低于納摩爾數(shù)量級的降解效力。但盡管化合物136 和137具有出色的降解能力，但它們在動物體內的口服生物利用度較低，限制了它們的進一步發(fā)展。
ARV110是AR降解劑的集大成者，它由強效抑制劑，CRBN配體含氟衍生物通過剛性連接子相連，有非常出色的AR降解效力、前列腺癌細胞抑制活性、良好的口服成藥性并且在動物實驗中顯示出抗腫瘤功效。
圖8：靶向AR的PROTAC的化學結構式。圖源：JMC論文綜述
總結
在過去的半個世紀里，制藥公司和學術研究實驗室投入了大量精力來開發(fā)雄激素受體藥物，包括已獲得 FDA 批準的雄激素受體激動劑，和抑制劑。第二代AR抑制劑enzalutamide、apalutamide和darolutamide在臨床上具有選擇性、強效、有效且副作用較少。
然而，對這些藥物耐藥性的迅速出現(xiàn)則意味著需要新的靶向雄激素受體藥物開發(fā)策略。與傳統(tǒng)小分子藥物不同，以分子膠和PROTAC為代表的靶向蛋白降解劑(TPD)藥物優(yōu)勢是減少傳統(tǒng)小分子藥物由于脫靶造成的副作用，也可以克服抑制劑藥物由靶蛋白表達增高和變異引起的抗藥性，還有催化劑的特性，可以反復利用，1個TPD分子可以反復降解致病靶標蛋白。
但目前PROTAC化合物都面臨分子量過大，成藥性差的問題。這意味著口服投藥需要加大劑量，造成潛在的毒副作用問題。另外也并非所有蛋白皆可高效降解，比如BRD4有潛在on target副作用，IRAK4抑制劑和降解劑都遇到一些困難。雖然目前還沒有FDA批準的藥物，但經(jīng)過20多年的技術積累，PROTAC終將迎來它的時代。
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