近日，強(qiáng)生旗下楊森宣布其全球首 款BCMA/CD3雙特異性抗體teclistamab已經(jīng)被FDA獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。

       截至目前，全球已經(jīng)有7款雙抗藥物上市。

       teclistamab已經(jīng)在8月24日被歐盟獲批上市，國(guó)內(nèi)teclistamab三期臨床研究在去年10月份開(kāi)始。

       表1 全球上市的雙特異性抗體藥物

       來(lái)源：網(wǎng)上公開(kāi)消息整理

       目前，隨著雙抗藥物獲批上市進(jìn)程持續(xù)加快，全球雙抗市場(chǎng)規(guī)模將快速上升，預(yù)計(jì)2030年全球雙抗市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)807億美元，2022至2030年平均復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)39.6%！

       強(qiáng)生BCMA/CD3雙抗獲批上市，雙抗藥物再添一員，「王炸CP」能否攻下千億市場(chǎng)？

       ORR達(dá)到63%

       Teclistamab的商品名TECVAYLI^®，是一款完全人源化，同時(shí)靶向BCMA與T細(xì)胞表面CD3受體的雙特異性抗體，可將CD3陽(yáng)性T細(xì)胞募集至表達(dá)BCMA的骨髓瘤細(xì)胞附近，從而激發(fā)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。

       Teclistamab最早獲得歐洲藥品管理局(EMA)授予的PRIME(優(yōu)先藥品)指定，6月1日又被FDA授予突破性療法認(rèn)定（BDT），兩個(gè)月后teclistamab注射液被NMPA納入突破性治療品種，用于治療既往至少接受過(guò)3線治療的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，同時(shí)被中美納入突破性治療品種可見(jiàn)其在治療多發(fā)性骨髓瘤的效果非常顯著。

       Teclistamab的獲批是基于MajesTEC-1研究的積極結(jié)果，這是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、I/II期臨床試驗(yàn)（登記號(hào)：NCT03145181、NCT04557098），旨在評(píng)價(jià)Teclistamab在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的療效和安全性。

       其試驗(yàn)結(jié)果被發(fā)表在頂級(jí)期刊NEJM上，該研究共納入165名患者，每周皮下注射Teclistamab（劑量為1.5 mg/kg，遞增劑量0.06 mg/kg、0.3 mg/kg）。

       結(jié)果顯示，總緩解率（ORR）達(dá)到63%（104/165），且58.8%的患者獲得很好的部分緩解（VGPR）以上的應(yīng)答，39.4%的患者獲得完全緩解（CR）以上的應(yīng)答。

       中位緩解持續(xù)時(shí)間為18.4個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.3個(gè)月，中位總生存期為18.3個(gè)月。安全性方面最常見(jiàn)的不良事件是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）（72%；0.6%3級(jí)，無(wú)4級(jí)）、中性粒細(xì)胞減少癥（71%；64%3或4級(jí)）和貧血（55%；37%3或4級(jí)）。

       BCMA+CD3，王炸CP？

       BCMA是腫瘤壞死因子超家族蛋白中的一員，主要表達(dá)在惡性和正常漿細(xì)胞以及一些成熟的B細(xì)胞，在重要組織不表達(dá)，是治療多發(fā)性骨髓瘤的有效靶點(diǎn)。

       BCMA雙抗藥物兼具良好的療效和安全性，BCMA靶點(diǎn)的CAR-T藥物在治療血液癌癥方面療效顯著，多款藥物的ORR超過(guò)90%，但是包括嚴(yán)重的免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒 性綜合征和CRS的毒 性問(wèn)題，ADC藥物的雖然毒 性較低但是治療效果和CAR-T和雙抗藥物存在一定差距，BCMA雙抗藥物的療效和安全性介于CAR-T和ADC之間。

       圖1 BCMA靶向免疫治療構(gòu)建體的示意圖

       來(lái)源：資料3

       早在上世紀(jì)80年代CD3靶點(diǎn)便已經(jīng)進(jìn)入雙抗開(kāi)發(fā)視野，1985年首次提出T細(xì)胞重定向概念，在經(jīng)過(guò)30年研究后，CD3靶點(diǎn)逐漸成熟。

       CD3分子廣泛分布于成熟T細(xì)胞表面的膜抗原，與T細(xì)胞抗原識(shí)別受體（TCR）組合成復(fù)合受體分子激活T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞重定向。

       從已經(jīng)上市的雙抗藥物可以看到安進(jìn)的Blinatumomab、基因泰克的Mosunetuzumab以及最新上市的teclistamab這3款雙抗藥物都以CD3作為靶點(diǎn)，以及后續(xù)進(jìn)展較快的glofitamab和epcotitama都將CD3作為靶點(diǎn)，其目前已經(jīng)成為全球雙抗藥物開(kāi)發(fā)主要靶點(diǎn)。

       據(jù)數(shù)據(jù)顯示，全球共有229款已上市和在研的雙抗含有CD3靶點(diǎn)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于第二位的PDL-1，BCMA×CD3的靶點(diǎn)組合管線以17個(gè)位居第二，僅次于CD3×CD20靶點(diǎn)，僅國(guó)內(nèi)CD3×BCMA組合的雙抗就有10款，大多數(shù)處于臨床早期。

       圖2 全球雙抗藥靶點(diǎn)分布、組合分布

       來(lái)源：西南證券

       輝瑞、再生元、艾伯維、安進(jìn)等在BCMAxCD3雙抗領(lǐng)域均有布局，國(guó)內(nèi)的康諾亞生物、上海岸邁生物進(jìn)展較快。

       表2 進(jìn)入臨床階段的BCMA/CD3雙抗

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       目前，全球共有14款BCMAxCD3雙抗進(jìn)入臨床階段，絕大多數(shù)用于治療多發(fā)性骨髓瘤。其中進(jìn)展最快的是輝瑞Elranatamab(PF-06863135)。

       Elranatamab是輝瑞開(kāi)發(fā)的一種靶向BCMA和CD3雙特異性抗體，正在開(kāi)發(fā)用于治療多發(fā)性骨髓瘤，Elranatamab對(duì)BCMA和CD3的結(jié)合親和力得到了優(yōu)化，使T細(xì)胞介導(dǎo)的抗骨髓瘤活性更強(qiáng)。皮下注射的目的則是允許使用比靜脈注射更高的劑量，而不會(huì)增加不良事件。

       今年6月份的ASCO年會(huì)上輝瑞公布了elranatamab用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的2期MagnetisMM-3注冊(cè)試驗(yàn)的中期分析數(shù)據(jù)，截至2022年3月23日，對(duì)接受elranatamab的94名患者（患者接受了皮下elranatamab 76 mg每周一次注射）的安全性和有效性進(jìn)行了分析，中位隨訪時(shí)間為3.71個(gè)月，初步療效結(jié)果顯示，elranatamab的客觀緩解率為60.6%，89.5%患者的客觀緩解仍在進(jìn)行中，沒(méi)有確認(rèn)疾病進(jìn)展或死亡。

       最常見(jiàn)的治療緊急不良事件是貧血(43.6%)、中性粒細(xì)胞減少(38.3%)、血小板減少(28.7%)、淋巴細(xì)胞減少(25.5%)和CRS(60.6%)；此外，2.2%的患者出現(xiàn)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒 性綜合征，均為2級(jí)或以下。

       強(qiáng)生如何布局？

       在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域，強(qiáng)生還有達(dá)雷妥尤單抗這款重磅產(chǎn)品，2021年全球銷售額為60.23億美元。

       今年又獲批了Carvykti（西達(dá)基奧侖賽，BCMA CAR-T）這款潛力產(chǎn)品，西達(dá)基奧侖賽是金斯瑞旗下子公司傳奇生物自主研發(fā)的CAR-T療法，2017年傳奇生物與楊森達(dá)成一項(xiàng)許可協(xié)議雙方將共同開(kāi)發(fā)和推廣西達(dá)基奧侖賽，今年2月份西達(dá)基奧侖賽獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，成為首 款獲得FDA批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)CAR-T細(xì)胞療法，其在MM患者中達(dá)到驚人的98%的ORR。

       根據(jù)金斯瑞生物發(fā)布的公告西達(dá)基奧侖賽第三季度銷售額約為5500萬(wàn)美元環(huán)比增長(zhǎng)129%。

       除此之外，強(qiáng)生還有一款first-in-class CD3雙抗Talquetamab(GPRC5D x CD3)在多發(fā)性骨髓瘤展現(xiàn)出非常好的療效。

       截至到目前，今年已經(jīng)有四款雙抗藥物獲批上市，此外羅氏的glofitamab和艾伯維的epcoritama已提交上市申請(qǐng)，有望近期獲批上市。

       參考資料

       1.強(qiáng)生BCMA/CD3雙抗擬納入突破性療法。

       2.The Agony of Choice—Where to Place the Wave of BCMA-Targeted Therapies in the Multiple Myeloma Treatment Puzzle in 2022 and Beyond.

       3.輝瑞公布靶向BCMA和CD3雙抗Elranatamab的2期MagnetisMM-3注冊(cè)試驗(yàn)的中期分析積極數(shù)據(jù)。

       4.出海半年賣5.7億，國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)的CAR-T未來(lái)在哪

       5.西南證券和網(wǎng)上其他公開(kāi)資料等