致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物的領(lǐng)先的生物醫(yī)藥企業(yè) -- 亞盛醫(yī)藥（6855.HK）11月10日宣布，公司在研原創(chuàng)1類新藥胚胎外胚層發(fā)育蛋白（EED）抑制劑APG-5918獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）臨床試驗許可，將開展治療晚期實體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤的I期臨床試驗。在此之前，該在研品種已在美國獲批開展針對晚期實體瘤或血液腫瘤適應癥的臨床試驗，是公司"中美雙報"策略推進的又一重大成果，基本實現(xiàn)中美同步推進。APG-5918是首 個進入臨床階段的中國原研EED抑制劑。
這是一項多中心、開放性的I期劑量遞增及劑量擴展臨床試驗，旨在評估晚期實體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者口服APG-5918的安全性、藥代動力學和療效。中國臨床腫瘤學會理事長、中山大學腫瘤防治中心主任、院長徐瑞華教授將擔任該項臨床試驗的主要研究者（PI）。
EZH2在多種人類癌癥中呈現(xiàn)高表達并且促進癌癥發(fā)生和惡變，靶向抑制EZH2的甲基轉(zhuǎn)移酶活性已被證明是一種成功的癌癥治療策略。盡管如此，EZH2的二次突變可產(chǎn)生獲得性耐藥，且其同源性EZH1也具有甲基轉(zhuǎn)移酶活性，均會導致EZH2抑制劑活性受限。研究發(fā)現(xiàn)，PRC2復合物的多蛋白性和EZH2活性對EED的支架和調(diào)節(jié)作用的高度依賴性。抑制PRC2亞基EED的化合物可破壞EED-EZH2的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)，隨后使PRC2的功能受損，導致受H3K27me3激發(fā)的PRC2活性喪失，并阻止H3K27的三甲基化[1]。因此，近年來靶向EED蛋白作為抑制PRC2的替代失活策略獲得了極大的關(guān)注。
APG-5918是亞盛醫(yī)藥在研具有口服活性、新型強效、高選擇性EED蛋白小分子抑制劑，具有高度結(jié)合親和力，通過調(diào)節(jié)腫瘤組織表觀遺傳學及腫瘤微環(huán)境，在血液腫瘤、實體瘤和非腫瘤適應癥上具有廣闊的臨床應用前景。APG-5918能選擇性地與EED蛋白上的H3K27me3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，導致EED H3K27me3結(jié)合口袋發(fā)生構(gòu)象變化，阻止EED與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2的相互作用。初步數(shù)據(jù)證明了APG-5918在多個腫瘤細胞系的體外抗腫瘤細胞增殖活力，以及在EZH2突變的B細胞非霍奇金淋巴瘤、INI1-陰性惡性橫紋肌樣瘤，BAP1突變的間皮瘤和前列腺癌的PDX/CDX模型中的抗腫瘤活性。
徐瑞華教授表示："靶向PRC2復合物蛋白，尤其是EED，可能對具有某些遺傳特征的腫瘤有效。EED抑制劑APG-5918在體外和動物體內(nèi)試驗均表現(xiàn)出明確的靶點結(jié)合作用和靶點相關(guān)的抗腫瘤活性。值得進一步的臨床研究探索其療效。"
亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學官翟一帆博士表示："這是APG-5918腫瘤適應癥的臨床試驗申請繼在美國獲批后的又一大進展，也是亞盛堅持中美雙報策略、全球創(chuàng)新實力的體現(xiàn)。我們期待與徐院長的鼎力合作，積極推進APG-5918的臨床開發(fā)，早日讓更多患者受益。"
參考資料
Reference
1. Erokhin M, Chetverina O, Gy?rffy B, Tatarskiy V V, Mogila V, Shtil AA, et al. Clinical correlations of polycomb repressive complex 2 in different tumor types. Cancers 2021;13:3155.
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