吸入制劑是一種特殊劑型，可以將溶解或分散于固體或液體介質(zhì)中的藥物，以氣溶膠或氣體的形式，遞送到至呼吸道、肺部，發(fā)揮局部或全身作用。

       吸入制劑目前是全球急慢性呼吸系統疾病防治的主要劑型，在治療如哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等疾病中發(fā)揮重要的作用。吸入藥物經(jīng)過(guò)吸入裝置的處理，達到高微細顆粒比、高肺部沉積率的狀態(tài)，在長(cháng)期使用中吸入裝置還需具備輸出劑量恒定和準確、吸入簡(jiǎn)單易用的要求，可以說(shuō)吸入裝置是吸入療法的關(guān)鍵環(huán)節，直接關(guān)系到藥物是否能有效地遞送至氣道。本文首先回顧吸入裝置的歷史，從理想吸入裝置的特點(diǎn)角度出發(fā)，對不同類(lèi)型吸入裝置加以闡述與展望。

       漫長(cháng)的吸入制劑史

       遠在4000年前，古埃及和印度人就焚燒后吸入含有東莨菪堿和阿托品等物質(zhì)的植物，產(chǎn)生具有麻 醉和致幻的“神秘”作用。而現代意義上的吸入裝置是英國醫生John Mudge于1778年設計的一個(gè)氣霧吸入裝置，并給它取了個(gè)名字叫吸入器（inhaler）， 這個(gè)吸入器含有一個(gè)蓋子、一個(gè)吹口管和一個(gè)把手，把手上有孔，可以將空氣壓入的液體后冒泡吸入的錫制的裝置。

       19世紀中期，第一臺霧化器問(wèn)世，通過(guò)手柄泵的壓力使得液體藥物通過(guò)噴嘴霧化，這種療法的主要缺點(diǎn)是劑量的不可控。1930年至1950年間，手持式霧化器和早期電動(dòng)霧化器被設計出用于在哮喘患者的氣道中輸送腎上腺素。

       1956年，Riker實(shí)驗室開(kāi)發(fā)了第一個(gè)壓力定量吸入裝置（pMDI），用于輸送腎上腺素或異丙腎上腺素，有傳言稱(chēng)，Riker實(shí)驗室總裁的十幾歲女兒患有哮喘，因此她建議研制一種類(lèi)似于煙霧噴霧器的吸入器。

       1971年，第一個(gè)干粉吸入器（DPI）-Spinhaler問(wèn)世，它首先用于遞送丙二醇鈉，然后是沙丁胺醇。作為單劑量的干粉吸入器，每次使用前必須塞入一個(gè)明膠膠囊，粉狀藥物位于膠囊的一側，在吸入前刺穿膠囊。軟霧吸入裝置（SMI）于2000年初推出。它們不含藥劑，采用多劑量裝置，產(chǎn)生緩慢且持久的霧，并且不需要手口協(xié)調。

       理想的吸入裝置

       吸入療法可以覆蓋整個(gè)支氣管，尤其是細支氣管，這在支氣管阻塞性疾病如哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）中起著(zhù)重要作用。為了達到這個(gè)治療目的，藥物顆粒必須具有適宜的尺寸。吸入直徑大于10μm的顆粒會(huì )停留在口腔和咽部的水平面，吞咽入胃吸收。直徑在5至10μm之間的顆粒會(huì )在氣管和主支氣管中沉淀，只有直徑在2到5μm之間的顆粒才能真正到達細支氣管。

       所以，理想的吸入治療裝置最重要的特征是：（1）能夠通過(guò)輸送大量細小顆粒（直徑<5μm）以確保支氣管高沉積；（2）提供恒定和精確的藥物劑量，即使患者吸氣量減少，也能保持性能的穩定；（3）保護藥物免受溫度和濕度變化的影響；（4）易用性，吸入裝置必須使大多數患者輕松使用，有助于患者堅持長(cháng)期使用；（5）低成本、環(huán)境保護性也是重要的考察點(diǎn)，減少不可回收塑料裝置的產(chǎn)生。

       如今，得到廣泛地使用的吸入器主要是：霧化吸入裝置（Nebulizers）、干粉吸入器（dry powder inhaler ，DPI）、壓力定量吸入裝置（pressure metered-dose inhaler，pMDI）和軟霧吸入器（Soft mist inhalation，SMI）。在實(shí)際的應用中，需要根據吸入藥物的有效性和患者因素，綜合考慮不同吸入裝置的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行選擇。

       主要的吸入裝置概述

       1 霧化吸入裝置

       霧化吸入裝置大致可以為三大類(lèi)：噴射型、超聲波和網(wǎng)狀霧化器。因為吸入過(guò)程很容易，只需要患者能夠安靜地呼吸，克服一定的吸氣力即可。這種類(lèi)型的吸入器應用十分廣泛。尤其是可以在緊急情況下使用，無(wú)需對患者進(jìn)行教育即可使用，有利于有認知和身體障礙的老年患者以及兒童的使用。

       然而，霧化器通常體積龐大，價(jià)格昂貴，需要定期維護，藥物劑量不準確，沉積在肺部的藥物量也很低。如今，它們的使用范圍僅限于無(wú)法使用其他設備的患者。

       其中，噴射型霧化器在肺部沉積較少，即使是網(wǎng)狀霧化器通過(guò)使用超聲波使液體藥物通過(guò)網(wǎng)狀篩，形成碎裂狀顆粒的氣霧劑，在肺部沉積更多一些，總體沉積率仍然不高。

       超聲霧化器會(huì )改變某些活性成分的性質(zhì)，不適合用于粘性液體和混懸液，且霧化顆粒直徑大于5μm，無(wú)法到達小氣道。新型霧化氣溶膠技術(shù)，如AERx（Aradigm制造）和Mystic（BattellePharma）受限于技術(shù)和經(jīng)濟效益尚未得到廣泛使用。

       2 壓力定量吸入裝置

       pMDI是第一個(gè)廣泛用于吸入治療的多劑量便攜式設備，可以同時(shí)遞送一種或多種藥物聯(lián)合治療，如糖皮質(zhì)激素、β受體激動(dòng)劑和抗膽堿能支氣管擴張劑。

       典型的pMDI結構包括：（1）金屬容器，用于裝載藥物的溶液、混懸液及拋射劑；（2） 定量閥門(mén)，用于控制精確的藥物劑量；（3） 閥門(mén)或口含器，患者在啟動(dòng)裝置時(shí)按壓閥門(mén)啟動(dòng)設備，在拋射劑迅速蒸發(fā)的推力下時(shí)，霧化和輸送藥物。

       一款優(yōu)秀的pMDI裝置的設計需要控制好藥物顆粒大小與氣霧速度、持續時(shí)間。混懸型pMDI使用前要震蕩混勻，振搖次數、強度、時(shí)間都可能會(huì )影響每次撳壓噴出的藥物比例，而溶液型 pMDI 裝置對患者手口協(xié)調性要求高，患者需按壓罐體的同時(shí)吸氣，并且在藥物使用殆盡時(shí)，金屬罐內的拋射劑耗盡時(shí)，存在藥物尾損現象。

       早期pMDI使用的氟利昂作為拋射劑，氟利昂拋射到達喉嚨后部時(shí)溫度低到-20℃，過(guò)低的溫度會(huì )導致患者的呼吸中斷，藥物損失在空氣中或沉積在咽后壁，肺部遞送量減少，此外《蒙特利爾議定書(shū)》禁止了氯氟碳化物（CFC）的使用，目前常用的拋射劑主要是氫氟烷烴（HFA）。

       更換HFA拋射劑后，氣霧的速度變慢降低了對患者協(xié)調性的要求，增加了藥物在肺部的沉積。例如采用凱西制藥的Modulite?技術(shù)開(kāi)發(fā)的超細緩霧pMDI裝置可以使得藥物在更多的沉積在肺部，這是目前可獲得的最大劑量之一（大于標稱(chēng)劑量的50%）。此外還有采用共懸浮 Aerosphere 技術(shù)開(kāi)發(fā)的pMDI，Aerosphere技術(shù)基于低密度多孔磷脂顆粒（LDP）作為藥物載體，LDP可將不同密度的藥物吸附在一起，從而保證釋放比例恒定的藥物，還可極大改善因pMDI裝置操作技術(shù)不佳（如搖動(dòng)不足）所導致的藥物遞送不一致的問(wèn)題，促進(jìn)混懸型pMDI藥物在肺部的有效沉積。

       3 干粉吸入器

       DPI是通過(guò)患者的吸氣氣流產(chǎn)生的能量將藥物輸送到氣道中的設備。吸入干粉主要由較大載體分子（通常是乳糖）攜帶的微粉化藥物顆粒組成的混合物。為了實(shí)現藥物在肺部的最 佳沉積，藥物-載體混合物必須在患者吸入期間克服吸入器的內部阻力，進(jìn)入呼吸道，而后載體分子沉積在口腔中，活性成分顆粒進(jìn)入氣道。

       與pMDI不同，DPI不需要拋射劑的驅動(dòng)，整個(gè)過(guò)由患者吸氣動(dòng)作觸發(fā)，不需要患者的手口配合，但患者身體條件的差異導致藥物劑量的重復性較差。如果達到可重復的劑量，需要吸氣速度達到90~100L/min，但過(guò)快的吸氣流速又會(huì )使得藥物顆粒更容易在上氣道形成湍流、沉積在口咽，故這一相對矛盾的特性導致DPI肺部沉積低、口咽部沉積較高。這一過(guò)程在實(shí)際應用中難以把握，所以影響了藥物顆粒解聚、藥物的微細顆粒比率、肺部沉積率。

       目前臨床常用的DPI裝置主要分為單劑量膠囊型、多劑量?jì)煨停瑔蝿┝啃偷乃幬锬z囊置于裝置底部，藥物包含在膠囊中，在吸入前刺破，如比斯海樂(lè )(Breezhaler)和吸樂(lè )(Handihaler)。相反，其他多劑量DPI，既有通過(guò)激光打孔的轉盤(pán)加載所需藥物量的，如都保（Turbuhaler），也有將預載劑量密封在鋁箔條制成的盤(pán)狀輸送帶囊泡，如準納器（Diskus）。最新的多劑量DPI是在打開(kāi)設備的同時(shí)加載劑量，例如易納器（Ellipta）。

       4 軟霧吸入器

       目前僅有一種SMI設備可供使用，即Respimat?。它的開(kāi)發(fā)克服其他吸入裝置的缺點(diǎn)，Respimat的動(dòng)力不依賴(lài)于拋射劑，而是以旋轉底座壓縮彈簧所產(chǎn)生的機械能為動(dòng)力，驅動(dòng)藥物溶液使得溶液通過(guò)一個(gè)稱(chēng)為uniblock的細噴嘴，再以預先設定的角度匯聚，碰撞產(chǎn)生了一團緩慢移動(dòng)的可吸入顆粒物狀‘軟霧’，而后患者通過(guò)緩慢的深吸來(lái)吸入軟霧。軟霧中含有很高比例的細顆粒（65-80%），從噴嘴噴出的速度大約相當于pMDI輸送的氣溶膠速度的十分之一。此外，氣溶膠的生成時(shí)間很長(cháng)，約為1.5秒，這有助于驅動(dòng)和吸入的協(xié)調。上述特征可減少口咽沖擊并增加肺部沉積，最多可達到所給劑量的50%以上。

       未來(lái)與展望

       傳統的吸入制劑的應用范圍主要是呼吸道相關(guān)疾病，哮喘COPD等，還有用于治療肺動(dòng)脈高壓（PAH）的吸入用伊洛前列素溶液(萬(wàn)他維)，治療肺部感染的霧化抗生素如妥布霉素、氨曲南干粉等上市使用。但醫藥專(zhuān)家的目光不僅于此，人體肺的表面積估計為50-75平方米，遠大于皮膚的1.5-2平方米，醫藥學(xué)專(zhuān)家一直對新型吸入裝置的設計興趣濃厚，特別針對需要長(cháng)期使用的大分子蛋白類(lèi)藥物。2006年，FDA批準了第一種吸入型胰島素Exubera，但由于吸入器體積大，呼吸道感染、咳嗽、咽炎、鼻炎、肺功能下等肺部疾病風(fēng)險增加的因素，很快就被市場(chǎng)淘汰。2014年，FDA批準了一種新型吸入器Afrezza，用于遞送速效胰島素。吸入胰島素盡管具有體積小，便攜、易操作的優(yōu)勢，然而在開(kāi)具Afrezza處方前，需要對患者的肺功能進(jìn)行檢測且肺功能障礙的患者不能使用，限制了Afrezza的推廣，還有類(lèi)似的安全和營(yíng)銷(xiāo)問(wèn)題，Afrezza最終未取得成功。前進(jìn)的道路總是充滿(mǎn)了曲折，技術(shù)的進(jìn)步也許在未來(lái)會(huì )給臨床給患者一些新的選擇。

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