由中華醫(yī)學會、中華醫(yī)學會呼吸病學分會主辦，廈門市醫(yī)學會、福建省醫(yī)學會呼吸病學分會承辦的中華醫(yī)學會呼吸病學年會-2022暨第二十三次全國呼吸病學學術(shù)會議（2022 CTS）將于2022年12月8~11日在線上召開。在本次大會上，各地大咖齊聚一堂，將探討呼吸病相關(guān)研究進展，共同促進我國呼吸病診療事業(yè)的長足發(fā)展。
中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院徐作軍教授多年來致力于呼吸系統(tǒng)疾病的診斷與治療，尤其是間質(zhì)性肺疾病、肺纖維化等。徐作軍教授作為本次CTS大會“間質(zhì)性肺疾病認知、診治進展”專場的特邀主持，醫(yī)學界呼吸頻道誠邀徐作軍教授深度解讀目前我國特發(fā)性肺纖維化（IPF）診治現(xiàn)狀與相關(guān)研究。
間質(zhì)性肺疾病中
最難啃的“硬骨頭”—— IPF
IPF是一種病因不明，慢性進行性纖維化性間質(zhì)性肺炎，病變局限在肺臟，好發(fā)于中老年男性人群，主要表現(xiàn)為進行性加重的呼吸困難，伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙，導致低氧血癥、甚至呼吸衰竭，預后極差。
在IPF的診斷過程中，多學科討論（Multidisciplinary Discussion, MDD）模式已經(jīng)成為近年來的趨勢，同時也取得了一定進步，然而中國IPF患者仍存在未被滿足的臨床需求。對此，徐作軍教授談到：“首先是影像學診斷技術(shù)即胸部高分辨率CT（HRCT）尚未廣泛推廣。HRCT在IPF診斷中的重要性不言而喻，然而HRCT的可及性仍有待提高，也造成了臨床醫(yī)生診斷上的‘瓶頸’。其次是病理檢查，盡管對于IPF來說病理檢查并非必要，但在間質(zhì)性肺疾病整體診療中，病理檢查的地位仍舉足輕重。第三是臨床醫(yī)生對于IPF的診斷缺乏認知，診斷水平有待提高，對于IPF特征性影像學表現(xiàn)無法及時識別，容易造成誤診、漏診。第四IPF患者對疾病相關(guān)知識較為匱乏，因此就診時常常病情已到了中晚期。實現(xiàn)IPF的早診、早治至關(guān)重要，但仍是‘道阻且長’。”
作為擁有豐富臨床實踐經(jīng)驗的醫(yī)生，徐作軍教授對IPF的管理方面也有一定見解，“目前中國獲批的抗纖維化藥物有尼達尼布、吡非尼酮，但IPF患者抗纖維化藥物的使用率遠遠低于發(fā)達國家以及我們的目標要求，其背后的原因包括用藥依從性、藥物耐受性以及經(jīng)濟情況等等，要提高IPF患者抗纖維化藥物使用率，需要社會各方的努力。”徐作軍教授說到。
在創(chuàng)新藥物的加持下，IPF患者的生命得以延續(xù)，徐作軍教授隨訪的患者中有長期使用尼達尼布且病情相對穩(wěn)定的IPF患者，目前生存期已經(jīng)有7-10年，但也有因為缺乏對疾病的認知，未能及時就醫(yī)而發(fā)生IPF急性發(fā)作，最后導致肺功能受損甚至死亡的病例。因此，IPF作為需要長期治療的疾病，足量、足程用藥至關(guān)重要。
IPF患者新希望
PDE4B選擇性抑制劑治療效果極具前景
除了前文提到的尼達尼布、吡非尼酮以外，全球科學家對IPF更多創(chuàng)新、高效、安全的IPF治療方式進行著不斷探索。2022年5月，勃林格殷格翰在美國胸科學會（ATS）國際大會以及《新英格蘭醫(yī)學雜志》上公布了磷酸二酯酶4B（PDE4B）選擇性抑制劑BI 1015550的Ⅱ期數(shù)據(jù)，其12周臨床試驗有效性數(shù)據(jù)表現(xiàn)出了很大的潛力，顯著控制了IPF患者的肺功能下降。該研究數(shù)據(jù)一經(jīng)披露，讓全球IPF患者以及臨床工作者為之振奮。
在BI 1015550針對IPF的Ⅱ期臨床試驗中，入組患者按2:1的比例隨機接受BI 1015550 18mg每日兩次或安慰劑治療，為期12周。主要研究終點為第12周時用力肺活量（FVC，完全吸氣后可從肺部用力呼出的最大空氣量，單位為ml）相較于基線值的變化情況。
結(jié)果顯示，第12周時服用BI 1015550患者的FVC中位值較基線水平顯示出輕微改善，而在服用安慰劑的患者中，F(xiàn)VC下降較為明顯[1]：
★ 在未服用已批準抗纖維化藥物治療的患者中，服用BI 1015550的患者FVC中位值增加了5.7mL，而服用安慰劑的患者FVC中位值下降了81.7mL。
★ 在服用已批準抗纖維化藥物治療的患者中，服用BI 1015550的患者FVC中位值增加了2.7mL，而服用安慰劑的患者FVC中位值下降了59.2mL。
★ 在延緩IPF患者肺功能下降速度方面，BI 1015550優(yōu)于安慰劑的概率超過98%。
同時該試驗也發(fā)現(xiàn)BI 1015550表現(xiàn)出可接受的安全性和耐受性。腹瀉是所有患者中最常見的報告事件（>10%的患者），但都不屬于嚴重不良事件。
作為該臨床研究中國地區(qū)的牽頭人，徐作軍教授談到：“PDE4抑制劑其實對于國內(nèi)呼吸學界專家來說并不陌生，此前已經(jīng)在慢阻肺（慢性阻塞性肺疾?。┲羞M行過相關(guān)研究。而此次PDE4B選擇性抑制劑BI 1015550能夠高選擇性地阻斷PDE4B，減少由于PDE4D被抑制而引起的不良反應(yīng)，同時減少環(huán)磷酸腺苷（cAMP）被過度降解，再通過炎癥細胞、上皮細胞和成纖維細胞介導而產(chǎn)生抗炎和抗纖維化作用[2]。以獨特的藥物機制為基礎(chǔ)，BI 1015550才能夠在12周內(nèi)即展現(xiàn)出極具潛力的治療作用。”
IPF創(chuàng)新藥物研發(fā)全力加速
未來前景備受期待
基于BI 1015550 Ⅱ期研究展現(xiàn)出的令人鼓舞的臨床數(shù)據(jù)，勃林格殷格翰不久將啟動III期臨床試驗，以進一步研究和評估使用52周BI 1015550治療IPF患者的療效，中國地區(qū)同步進行并由中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院牽頭，目前中國約有45家中心有望加入研究，“我們醫(yī)院已獲得該試驗倫理批件，同時勃林格殷格翰公司也在積極進行國內(nèi)臨床試驗的有關(guān)申報工作，預計在明年1月可正式啟動該臨床試驗。同時由于研究周期延長至52周，我們也很期待III期臨床試驗可以取得更為顯著的治療結(jié)果。”徐作軍教授介紹道。
在IPF領(lǐng)域發(fā)展的“長河”之中，創(chuàng)新性抗纖維化藥物的出現(xiàn)讓患者有藥可醫(yī)，但包括勃林格殷格翰在內(nèi)的生物醫(yī)藥企業(yè)并未停止創(chuàng)新的腳步，希望研發(fā)出進一步延緩疾病進展的藥物。徐作軍教授表示：“目前IPF創(chuàng)新藥物的研發(fā)如‘雨后春筍’，國際上可能至少有十幾種藥物正在進行相關(guān)研究。創(chuàng)新藥物的加速研發(fā)，對于臨床醫(yī)生以及患者來說都是‘喜事’，一方面臨床醫(yī)生能夠擁有更多治療‘武器’，另一方面患者也能夠更快、更早地從創(chuàng)新藥物中獲益。”
最后，徐作軍教授說到：“我希望在未來，能夠有更多的IPF創(chuàng)新藥物涌現(xiàn)，為廣大IPF患者帶來福音，真正改變其生存現(xiàn)狀。”
參考文獻：
[1]Richeldi L., et al. Safety and Efficacy of BI 1015550, a Preferential Inhibitor of Phosphodiesterase 4B, in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis: a Phase 2 Trial. Presented at American Thoracic Society (ATS) International Conference Breaking News session on May 16 2022.
[2]Herrmann FE et al. Front Pharmacol 2022;13:838449; Raker VK et al. Front Immunol 2016;7:123
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