2022年12月14日，CDE官網(wǎng)顯示，合源生物首 個核心產(chǎn)品赫基侖賽注射液（HY001，CNCT19細胞注射液，抗CD19嵌合抗原受體T細胞注射液）被CDE納入“擬優(yōu)先審評品種”公示，擬定適應癥為：成人復發(fā)或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病 (r/r B-ALL)。2020年12月11日，赫基侖賽的該適應癥被CDE納入“突破性治療品種”名單。2022年1月13日，赫基侖賽的該適應癥獲得美國FDA孤兒藥資格認定。

       來源：CDE官網(wǎng)

       急性淋巴細胞白血?。ˋLL）

       白血病是我國兒童最常見的惡性腫瘤，其中72.6%為ALL。盡管目前初診兒童ALL患者的5年總生存（OS）率達到80%以上，但仍有20%的兒童ALL患者經(jīng)初始治療后仍會復發(fā)或難治，復發(fā)或難治的患兒預后差，臨床缺乏有效的治療手段，再次化療有效的比例不足20%，且反復化療對兒童患者的毒 性大大增加。盡管部分患者后續(xù)可能會接受造血干細胞移植（HSCT），但對于兒童ALL患者，由于移植相關的毒副作用，其長期臨床獲益仍需進一步確認。

       CAR-T細胞治療基于顯著的臨床療效和可控的安全性，為兒童r/r B-ALL提供了治愈的希望。沙利文發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示， 國內(nèi)CAR-T細胞療法市場規(guī)模復合年增長率達45%，預計到2030年或?qū)⒃鲋?89億元。但由于CAR-T藥物制造過程復雜、個性化定制等制約因素，治療費用始終居高不下，導致產(chǎn)品推廣瓶頸。

       白血病是最常見的血液腫瘤之一，中國白血病發(fā)病率約為每年6.21/10萬，美國白血病年發(fā)病率約為12.9/10萬。急性淋巴細胞白血?。ˋLL）約占所有白血病的15%，其中B淋巴細胞型-ALL（B-ALL）約占ALL的75%。成人B-ALL患者較兒童B-ALL患者整體生存更差。成人B-ALL初治后復發(fā)率高，約60%的患者最終會進展到r/r B-ALL。

       成人r/r B-ALL患者預后極差，嚴重危及生命，臨床缺乏有效治療手段，生存期僅2-6個月，5年總生存率小于10%，臨床需求迫切。一組來自上海多家中心1989—2010年1452例原發(fā)ALL患者的數(shù)據(jù)顯示，在新診斷B-ALL患者中，成人患者的生存情況顯著差于兒童患者，且成人患者的復發(fā)率是兒童患者的2倍以上；與此同時，由于中國ALL領域新藥可及性欠佳，中國成人r/r B-ALL患者的生存情況近30年來仍無明顯改善。

       赫基侖賽（CNCT19）

       赫基侖賽是首 個具有中國自主知識產(chǎn)權、抗體+T細胞激活序列4-1BB分子的獨特結構的CAR-T細胞產(chǎn)品，源自中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）長期技術創(chuàng)新積累，臨床前的體內(nèi)外試驗均證實其可有效地靶向性殺傷B-ALL腫瘤細胞的靶向CD19的CAR-T細胞治療產(chǎn)品，于2019年11月29日獲得國家藥品監(jiān)督管理局兩項新藥臨床試驗許可，分別為治療復發(fā)或難治性急性淋巴細胞白血病的臨床試驗（受理號：CXSL1800106）和治療復發(fā)或難治性侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗（受理號：CXSL1800107）。

       兩項臨床試驗均率先進入注冊臨床2期階段，并獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心“突破性治療藥物”認定和美國FDA孤兒藥資格認定，有望成為首 個上市的自主知識產(chǎn)權靶向CD19 CAR-T產(chǎn)品。赫基侖賽注射液的第三個拓展適應癥已于2022年8月19日獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的臨床試驗默示許可，用于治療兒童及青少年（3-18周歲）r/r B-ALL患者。

       研發(fā)歷程

       20世紀80年代，中國醫(yī)學科學院血液學研究所（簡稱天津血研所）自主制備HI19a單克隆抗體，HI正是當時血液學研究所（Hematology Institute）英文翻譯的縮寫。

       1993年，HI19a單體被正式命名為CD19單克隆抗體。

       2002-2003年，天津血研所的王建祥等構建了CD19 scFv，獲抗CD19單鏈抗體國家發(fā)明專利（專利公開號CN1775808A），并開展了CD19 scFv-B7抗白血病作用的研究。HI19a （CD19）等是中國 第一個被國家批準的有自主知識產(chǎn)權的CAR-T治療技術作為靶點單抗。

       2014年，天津血研所構建了二代CD19 CAR，開啟CD19 CAR-T免疫細胞治療研究。

       2016年9月，開啟CD19 CAR-T治療r/r ALL/NHL的臨床研究。

       2018年6月，呂璐璐博士創(chuàng)立合源生物，并圍繞CD19單克隆抗體赫基侖賽進行研發(fā)。同年10月，赫基侖賽2項IND申請獲得CDE受理。

       2019年11月29日，赫基侖賽獲得2項國家藥品監(jiān)督管理局新藥臨床試驗許可（CXSL1800106，CXSL1800107）。

       2020年1月15日，赫基侖賽注冊臨床研究1期試驗 (CTR20192705，CTR20192701)首例受試者成功入組。

       2020年3月4日，赫基侖賽注冊臨床研究1期試驗 (CTR20192705，CTR20192701)首例受試者成功實現(xiàn)細胞回輸。

       2020年9月17日，赫基侖賽NHL注冊臨床研究完成1期 (CTR20192705)主要終點獨立數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會監(jiān)查。

       2020年9月24日，赫基侖賽NHL注冊臨床研究2期試驗 (CTR20201986)研究者會議在杭州召開。

       2020年11月18日，赫基侖賽NHL注冊臨床研究2期試驗（CTR20201986）首例病人成功入組。

       2020年12月18日，赫基侖賽納入國家藥品監(jiān)督管理局“突破性治療藥物”品種。

       2021年3月5日，藥明康德子公司生基醫(yī)藥宣布與合源生物達成戰(zhàn)略合作協(xié)議，為其首 個CAR-T新藥赫基侖賽提供覆蓋質(zhì)粒和病毒載體GMP條件下的生產(chǎn)工藝及分析方法驗證、質(zhì)量研究和生物制品上市申請（BLA）相關文件交付等服務。

       2021年3月21日，赫基侖賽2期臨床試驗 (CTR20201986，CTR20202493)中期研究者會議在天津舉行。

       2021年6月29日，合源生物獲得天津首張細胞藥物生產(chǎn)基地《藥品生產(chǎn)許可證》。

       2021年12月12日，合源生物/血研所在ASH年會上聯(lián)合公布赫基侖賽治療復發(fā)難治急性B淋巴細胞白血病的前期臨床 (CTR20192701，CTR20202493)研究結果。

       2022年1月13日，赫基侖賽獲得美國FDA孤兒藥資格認定（Orphan Drug Designation, ODD)，用于治療急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。

       2022年8月19日，赫基侖賽兒童白血病適應癥IND獲默示許可（CXSL2200231）。

       2022年10月11日，赫基侖賽治療成人r/r B-ALL關鍵臨床研究（NCT04684147）達到主要終點。

       臨床結果

       2021年12月12日，在第63屆美國血液學會（ASH）年會上，合源生物與中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學科學院血液學研究所）以海報展示（ASH摘要號2811）的方式，聯(lián)合公布了赫基侖賽治療復發(fā)難治急性B淋巴細胞白血?。╮/r B-ALL）的前期臨床研究 (CTR20192701)結果。

       本次公布的研究為一項在國內(nèi)開展的開放標簽的前期臨床研究，主要研究目的為確定赫基侖賽的安全性及有效性，研究終點包括3個月客觀緩解率（ORR）、無復發(fā)生存率（RFS）和總生存率（OS）。

       截至2020年10月，共有63例既往≥2線治療失敗的r/r B-ALL患者接受赫基侖賽治療并隨訪至少1年，其中，成人患者32例，兒童患者31例。入組患者根據(jù)醫(yī)院標準操作程序進行細胞單采獲取T細胞，并于清淋預處理2-14天后回輸赫基侖賽。所有患者回輸后住院觀察2周。

       研究表明，無論對于成人還是兒童r/r B-ALL患者，赫基侖賽均表現(xiàn)出良好的有效性及安全性。數(shù)據(jù)顯示，59例（ORR 59/63= 93.6%）患者達完全緩解（CR）或血液學恢復不完全的完全緩解（CRi）。59例緩解患者中，56例(56/59 = 94.9%)患者達微小殘留?。∕RD）陰性，23例（38.9%）患者接受了異基因造血干細胞移植。全部患者的6個月和12個月OS率分別達到91.4%和74.1%。特別在成人患者（N=32）中，ORR達到93.8%（30/32），緩解患者中MRD陰性的比例達96.7%（29/30），6個月和12個月OS率分別達到89.6%和62.3%?？傮w安全性可控，54例患者發(fā)生任意級別不良反應（54/63 = 85.7%），其中12例（12/63 = 19%）患者發(fā)生≥3級CRS，13例（13/63 = 20.6%）患者發(fā)生≥3級NEs。

       2022年1月14日，第二屆中國血液學科發(fā)展大會上，徐州醫(yī)科大學血液研究所所長徐開林教授做了成人復發(fā)難治B-ALL治療（CAR-T）進展的專題報告，介紹了赫基侖賽在成人r/r B-ALL 2期臨床試驗中的最新進展。他表示，根據(jù)前期臨床試驗數(shù)據(jù)，赫基侖賽治療成人r/r B-ALL患者的CR/CRi達93.8%，并可能在一定程度上轉化為長期生存。

       2022年12月12日，在第64屆美國血液學年會（2022 ASH）上，合源生物以大會口頭報告的形式向全球發(fā)布了一項赫基侖賽注射液用于治療成人復發(fā)或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血?。╮/r B-ALL）的單臂、開放、多中心關鍵性臨床研究（NCT04684147）結果（Oral Presentation, #0660）。

       結果顯示赫基侖賽針對成人r/r B-ALL患者顯示了持久的高緩解率和顯著降低的CAR-T治療相關毒 性嚴重性，總體緩解率（ORR）達82.1%，中位隨訪9.3個月時，中位緩解持續(xù)時間（DOR）尚未達到。在3個月時仍緩解的患者中，1年時預計有80%患者在持續(xù)緩解中。無論是否后續(xù)接受造血干細胞移植，均能表現(xiàn)出持續(xù)緩解和長期生存獲益。

       權益合作

       2019年6月，英創(chuàng)遠達（CASI Pharma）與合源生物正式簽署許可協(xié)議，獲得其CNCT19項目全球獨家商業(yè)權益。CNCT19 是自體抗CD19 T細胞治療產(chǎn)品，由合源生物開發(fā)。此后，合源生物將繼續(xù)開展CNCT19項目的研發(fā)工作，CASI將加入項目指導委員會。在未來，CASI將根據(jù)協(xié)議，在項目研發(fā)進展到重大里程碑階段后，向合源生物支付相關費用；進入商業(yè)化階段后根據(jù)約定向合源生物支付銷售分紅。與此協(xié)議相關聯(lián)的凱信遠達醫(yī)藥（無錫）有限公司是一家CASI占股80%的合資公司將通過旗下一家全資子公司向合源生物投資人民幣八千萬元（約合一千一百六十萬美元）作為預付款。

       2019年7月9日，合源生物獲得1億人民幣的A+輪融資，投資方為道彤投資、英創(chuàng)遠達、瑞伏醫(yī)療創(chuàng)投基金。與合源生物的合作是CASI“創(chuàng)業(yè)伙伴模式”的一個縮影，該模式基于兩個重要的組成部分，即共同開發(fā)和股權投資。

       2022年9月23日，CASI制藥旗下的CASI生物制藥（無錫）有限公司（凱信遠達）與深圳嘉道功程股權投資基金有限公司簽訂股權轉讓協(xié)議，根據(jù)該協(xié)議，CASI無錫同意轉讓其在合源生物的股權。公司以人民幣2.4087億元（折合3403萬美元）向嘉道功程提供了12.0098%的合源股份?！豆蓹噢D讓協(xié)議》規(guī)定，嘉道功程將分兩期等額付款；第一筆款項將在股權轉讓協(xié)議簽署后支付，第二筆款項將在股權交易完成后支付。此次股權轉讓合源生物估值約20億。

       競爭格局

       2017年8月30日，由諾華研發(fā)的靶向CD19的CAR-T細胞療法Kymirah被美國FDA批準上市，這是全球首 個獲批的CAR-T細胞療法，適用于復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細 胞白血?。ˋLL）（3-25歲）成人復發(fā)、難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）。至此之后，先后有6款靶向CD19的CAR-T藥物上市，其中4個產(chǎn)品（Yescarta，Tecartus，Abecma，Breyanzi）由FDA批準上市，2個產(chǎn)品（奕凱達，倍諾達）由NMPA批準上市。治療范圍主要在于血液系統(tǒng)腫瘤，涵蓋包括B細胞急性淋巴細胞白血病、復發(fā)或難治性濾泡瘤、復發(fā)或多發(fā)性骨髓瘤。

       2021年6月23日，國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序批準復星凱特申報的阿基侖賽注射液 (商品名：奕凱達)上市。該藥品為我國首 個批準上市的細胞治療類產(chǎn)品，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者（包括彌漫性大B細胞淋巴瘤非特指型、原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的彌漫性大B細胞淋巴瘤）。

       據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫的不完全統(tǒng)計，目前處于臨床2期的靶向CD19的CAR-T藥物有3款，處于臨床1期的靶向CD19的CAR-T藥物有14款。國內(nèi)研發(fā)進展較快的是合源生物的赫基侖賽、科濟生物的CT032和先聲藥業(yè)的CD19 CAR-T細胞治療。期待赫基侖賽在競爭中先拔頭籌，早日為患者謀福利。

       數(shù)據(jù)來源：CDE官網(wǎng)；各公司官網(wǎng)。