近日，美國(guó)《科學(xué)日?qǐng)?bào)》網(wǎng)報(bào)道，用于治療高血壓的「利美尼定」有延緩衰老延長(zhǎng)壽命的作用，這一結(jié)論來源于發(fā)表在英國(guó)《衰老細(xì)胞》雜志上的研究論文。

       利美尼定于1987年4月在法國(guó)獲批上市，2010年8月在歐盟獲批，據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，保加利亞、羅馬尼亞、匈牙利、奧地利、葡萄牙等8個(gè)歐盟國(guó)家曾有相關(guān)藥品獲批，從獲批的時(shí)間和地區(qū)范圍來看，利美尼定不僅屬于老藥，且并不算一款暢銷全球的藥物。

       被遺忘的老藥有新作用

       「利美尼定」延緩衰老延長(zhǎng)壽命的作用機(jī)制

       發(fā)表在英國(guó)《衰老細(xì)胞》雜志上的研究論文顯示，利美尼定延長(zhǎng)了秀麗隱桿線蟲的壽命，對(duì)成年或老年動(dòng)物都能減緩其衰老。此外，利美尼定治療小鼠顯示肝 臟和腎 臟的轉(zhuǎn)錄變化類似于熱量限制，而熱量限制是迄今為止最有效的抗衰老干預(yù)措施，這表明利美尼定是一種潛在的熱量限制模擬物和一種新型的抗衰老化合物。

       生存曲線（a）顯示，與1% DMSO對(duì)照，除400μM外的所有濃度下，利美尼定處理的WT動(dòng)物壽命顯著延長(zhǎng)。量化數(shù)據(jù)圖（b）顯示與DMSO對(duì)照，100–400μM的每個(gè)利美尼定濃度處理的WT平均壽命（天）的數(shù)據(jù)中，200μM濃度的利美尼定可最大 程度延長(zhǎng)WT壽命 (19%)。生存曲線（(c）顯示，與DMSO對(duì)照，在成年第12天用200μM濃度利美尼定可延長(zhǎng)壽命。量化數(shù)據(jù)圖（d）顯示，與DMSO對(duì)照，成蟲喂養(yǎng)200μM濃度利美尼定在不同時(shí)期（成年第1天或第12天）的平均壽命增加百分比。

       圖片來源：《細(xì)胞衰老》雜志

       研究還證明，利美尼定干預(yù)給秀麗隱桿線蟲帶來的壽命及健康壽命上的好處，是由I1咪唑啉受體nish-1來調(diào)節(jié)的。

       生存曲線（a）顯示利美尼定在WT中延長(zhǎng)了壽命，但在nish-1突變體中沒有。（b）圖顯示在nish -1突變體中，200μM濃度利美尼定挽救延長(zhǎng)了nish-1突變體的壽命。耐熱性（c）圖顯示，利美尼定增加暴露于37°C下3小時(shí)的存活率和大約20小時(shí)的恢復(fù)期，這取決于nish-1。柱狀圖表示每個(gè)菌株和/或條件下至少150只動(dòng)物三個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)的平均存活率。量化數(shù)據(jù)（d–f）圖表示在利美尼定存在或不存在的情況下，WT、nish-1突變體和兩個(gè)nish-1搶救突變體DB03和DB04的隨年齡增長(zhǎng)的運(yùn)動(dòng)性惡化。200μM濃度的利美尼定可顯著降低WT和nish-1搶救株與年齡相關(guān)的運(yùn)動(dòng)退化，數(shù)據(jù)表示為每個(gè)時(shí)間點(diǎn)10只動(dòng)物的合并平均值。

       圖片來源：《細(xì)胞衰老》雜志

       蹤跡難覓的二代中樞降壓藥「利美尼定」

       或?qū)⒅匦職w來

       利美尼定是由法國(guó)藥企施維雅研發(fā)的一款高血壓藥物，作用靶點(diǎn)為ADRA2，通過作用于咪唑啉受體（im idazo line receptor, IR）和 α2-腎上腺素能受體發(fā)揮降壓作用，同時(shí)能減輕與 α2-腎上腺素能受體結(jié)合帶來的副作用，在降壓的同時(shí)能反射性引起迷走神經(jīng)張力增高，有降低心率作用。

       利美尼定1987年4月在法國(guó)獲批上市，之后的2010年8月在歐盟獲批，據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，保加利亞、羅馬尼亞、匈牙利、奧地利、葡萄牙等8個(gè)歐盟國(guó)家曾有相關(guān)藥品獲批，從獲批的時(shí)間和地區(qū)范圍來看，利美尼定不僅屬于老藥，且并不算一款暢銷全球的藥物。

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)，我國(guó)有8個(gè)利美尼定相關(guān)藥品的受理記錄，包括原研藥企法國(guó)施維雅。但在施維雅（中國(guó)）官網(wǎng)上顯示其在國(guó)內(nèi)銷售的高血壓有4款、另?yè)?jù)國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)查詢目前施維雅在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的產(chǎn)品有10款，都難覓利美尼定的蹤跡。

       圖片來源：施維雅（中國(guó)）官網(wǎng)

       圖片來源：國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)

       國(guó)內(nèi)利美尼定相關(guān)藥品受理記錄中，上海新亞藥業(yè)受理記錄最多，且曾被批準(zhǔn)生產(chǎn)，但據(jù)上海新亞藥業(yè)官網(wǎng)顯示，其在售的藥品并無利美尼定，其藥物技術(shù)發(fā)展歷程上也并未羅列利美尼定，了無蹤影。

       圖片來源：上海新亞藥業(yè)官網(wǎng)

       另?yè)?jù)筆者在阿里健康大藥房和京東大藥房查詢，均無利美尼定相關(guān)產(chǎn)品在售。

       值得注意的是，曾有患者在2018年通過網(wǎng)上專業(yè)問診網(wǎng)站春雨醫(yī)生咨詢哪里能購(gòu)買該藥，但得到的答案非常令其失望。

       圖片來源：阿里健康大藥房

       圖片來源：春雨醫(yī)生

       其實(shí)利美尼定屬于第二代中樞性降壓藥，代表藥物還有莫索尼定，第一代中樞性降壓藥代表藥物有可樂定、甲基多巴等，但由于口干、嗜睡、陽(yáng)痿、反跳等嚴(yán)重不良反應(yīng)被臨床醫(yī)師冷落。

       第二代與第一代的靶點(diǎn)都是ADRA2，區(qū)別是與咪唑啉受體的結(jié)合，對(duì)I1咪唑啉受體的親和力遠(yuǎn)大于a2受體，口干、嗜睡等不良反應(yīng)較前一代大大減輕。

       圖片來源：藥智數(shù)據(jù)

       值得注意的是，無論是第一代還是第二代中樞性降壓藥，在1999年世界衛(wèi)生組織和國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)頒布的高血壓治療指南中，并沒有將中樞性降壓藥列為一線藥物。

       另一款二代中樞性降壓藥莫索尼定由禮來制藥研發(fā)，1991年1月在德國(guó)獲批。不同于利美尼定的是，莫索尼定靶點(diǎn)為ADRA2和NISCH，且對(duì)胰島素抵抗綜合征具有非血壓依賴的有益作用，雅培制藥還曾以聯(lián)合用藥方式開展過2型糖尿病和原發(fā)性高血壓的臨床試驗(yàn)，因此莫索尼定要比利美尼定稍受歡迎，在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批，且在前幾年還活躍在降壓藥市場(chǎng)。

       圖片來源：藥智數(shù)據(jù)

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)有9款莫索尼定相關(guān)藥物獲批，生產(chǎn)藥企不乏亞寶藥業(yè)、精華制藥等上市知名藥企。莫索尼定相關(guān)藥物也先后中標(biāo)云南、山東、貴州、湖北、北京、湖南、廣東、上海等省市的非醫(yī)保目錄或集采。

       最近一次在市場(chǎng)上的活躍，在2017年上海醫(yī)保定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品中標(biāo)結(jié)果動(dòng)態(tài)調(diào)整的公示中，天臺(tái)山制藥的鹽酸莫索尼定片在目錄中。但隨著降壓藥的更新迭代，莫索尼定這個(gè)第二代中樞性降壓藥也像利美尼定一樣逐漸消失在大眾視野，如今在阿里健康大藥房和京東大藥房等網(wǎng)上藥店也難覓其蹤影。

       圖片來源：國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)

       圖片來源：上海陽(yáng)光醫(yī)藥采購(gòu)網(wǎng)

       有意思的是，英國(guó)對(duì)莫索尼定似乎情有獨(dú)鐘。

       據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，2022年4月，SUERTE PHARMA LIMITED的片劑鹽酸莫索尼定還被獲批。2021年另外2家企業(yè)PILSCO LIMITED和LANDMARK PHARMA LIMITED的片劑鹽酸莫索尼也曾獲批。

       圖片來源：藥智數(shù)據(jù)

       結(jié)語(yǔ)

       利美尼定具有延緩衰老作用的研究結(jié)果，再次將這款被遺忘的降壓老藥重新拉回到大眾視野，雖然只是早期的動(dòng)物研究，但正如領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的伯明翰大學(xué)教授Jo?o Pedro Magalh?es所述：隨著全球人口老齡化，即使輕微的延緩衰老，好處也是巨大的，這是我們第一次在動(dòng)物身上證明利美尼定可以延長(zhǎng)壽命，還將熱衷于探索利美尼定是否有其他臨床應(yīng)用。

       醫(yī)藥造福人類無上限，第二代中樞性降壓藥也許隨著利美尼定的進(jìn)一步臨床研究探索，將再次成為藥圈關(guān)注的焦點(diǎn)。

       不管未來成敗如何，每一款藥物的研發(fā)不都是這樣過來的嗎...

       參考資料來源：

       藥智數(shù)據(jù)、美國(guó)《科學(xué)日?qǐng)?bào)》網(wǎng)、英國(guó)《細(xì)胞衰老》雜志