近日，遠大醫(yī)藥宣布，其全球創(chuàng)新放射 性核素偶聯(lián)藥物（RDC）TLX101，在國內(nèi)新藥臨床試驗（IND）的申請獲得國家藥監(jiān)局的正式受理。

       作為RDC領域在中國市場的領頭羊企業(yè)，遠大醫(yī)藥于18年開始放射 性核素產(chǎn)業(yè)布局，目前已有兩款RDC診療產(chǎn)品在各國上市（Illuccix ，TOCscan ），多款RDC診斷/治療產(chǎn)品在研（如TLX101在FDA獲得孤兒藥認定、ITM-11獲美國FDA授予快速通道資格、TLX250-CDx海外III期臨床試驗成功達到臨床終點...）。

       圖1遠大醫(yī)藥RDC產(chǎn)品管線

       圖片來源：遠大醫(yī)藥官網(wǎng)

       那么，什么是RDC呢？

       簡單來說，RDC藥物是將精準靶向分子Ligand （單抗或者小分子，多肽） 和核素Radioisotope，用接頭Linker和螯合劑Chelator偶聯(lián)在一起，以實現(xiàn)精準放射診斷/精準放射治療的藥物形態(tài)。

       什么是RDC？

       RDC按照靶向分子的形式，可分為抗體靶向的radionuclide antibody conjugates（RAC）和小分子基靶向（包括肽）的radionuclide drug conjugates。

       RDC作為一種創(chuàng)新的藥物偶聯(lián)物形式，與抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）和小分子藥物偶聯(lián)物（SMDC）有許多相似之處。在藥物結(jié)構(gòu)方面，RDC，ADC和SMDC都由介導靶向作用抗體或小分子，連接劑，螯合劑，以及可用作細胞毒 性或成像因子的藥物功能物質(zhì)部分組成。

       RDC與其他偶聯(lián)藥物之間最大的差異是藥物載荷，RDC不再載送毒 性分子，而是載送放射 性核素。由于放射 性核素不需要與細胞直接接觸，RDC的Linker在起效過程中不需要斷裂，這進一步提高了RDC藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性和安全性。這些放射 性核素可用于成像或者治療，有些放射 性核素同時兼具這兩種功能。

       圖2 Radioligand therapy中RDC的作用原理圖

       圖片來源：諾華官網(wǎng)

       治療性RDC是利用抗體或小分子（包括肽）來達到精確放療的目的，在殺死腫瘤的同時減少對正常組織的輻射。診斷性RDC，可以發(fā)揮腫瘤掃描、成像和診斷等功能，滿足臨床對放射 性核素的綜合治療需求。

RDC全球進展

       目前，RDC藥物在中國市場尚未得到廣泛關注，但是在國外研發(fā)進度較快。

       至今，F(xiàn)DA一共批準了九款RDC藥物（Lutathera , Pluvicto , Locametz , Illuccix , Pylarify , Detectnet , Netspot , Gallium Ga68 gozetotide, Gallium dotatoc Ga68）。從靶點上看，RDC藥物以靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的項目居多，同時也有針對熱門靶點Her2, STTR, CAIX, Ras等的研究。在適應癥上，RDC藥物主要集中在腫瘤領域。

       Novartis是該領域的領軍企業(yè)。Novartis于2017年收購AAA后推出的首 款RDC治療藥物Lutathera （177Lu dotatate）在市場的亮眼表現(xiàn)，掀起了RDC藥物開發(fā)的浪潮。

       Lutathera 在2018年獲FDA批準上市，用以治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。其2021年銷售額 4.75 億美元。該產(chǎn)品已經(jīng)于2020年7月在國內(nèi)提交臨床申請。目前已在美國、歐盟、法國、加拿大、中國臺灣獲批，中國II期臨床在進行中。Pluvicto 是Novartis的另一款RDC藥物，通過收購的方式從Endocyte獲得。Pluvicto 于2022年3月獲得FDA批準，用于治療去抵抗性轉(zhuǎn)移前列腺癌患者（mCRPC）。

       圖3 諾華RDC管線

       圖片來源：諾華官網(wǎng)

       此外，POINT Biopharma、Telix、ITM、Bayer等公司也在積極布局RDC賽道，多款腫瘤治療產(chǎn)品處于臨床階段。

       在中國市場，RDC藥物尚未得到廣泛關注。核藥賽道的技術難度和政策壁壘，使得國內(nèi)RDC布局企業(yè)較為少見。

       目前遠大醫(yī)藥是走得最遠的一家。2018年，遠大醫(yī)藥聯(lián)合鼎暉投資斥資近100億人民幣收購澳洲了 Sirtex公司的100％股權，獲得抗肝癌治療全球獨家品種“SIR－Spheres釔［90Y］樹脂微球”。2021年11月，遠大醫(yī)藥與澳大利亞Telix集團簽訂授權協(xié)議，累計將支付Upfront Fee及Milestone Fees高達＄225Mn，獲得多款用于治療前列腺癌、透明細胞腎細胞癌及膠質(zhì)母細胞瘤的創(chuàng)新型RDC產(chǎn)品（TLX591、TLX250、TLX101）在大中華地區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權益。2022年，遠大醫(yī)藥以2500萬歐元認購德國ITM公司的新股份，并獲得ITM公司開發(fā)的3款全球創(chuàng)新型放射 性核素偶聯(lián)藥物（RDC）在大中華區(qū)的獨家開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權益。

       此外，智核生物，核欣醫(yī)藥、先通醫(yī)藥、輻聯(lián)醫(yī)藥、健元醫(yī)藥等，也在積極投入RDC賽道，預計未來5年將會出現(xiàn)更加活躍的市場。

       圖4 智核生物管線

       圖片來源：智核生物官網(wǎng)

       RDC的優(yōu)勢與發(fā)展阻礙

       RDC診斷藥物

       目前主流的腫瘤診斷過程，首先通過影像學手段判定腫瘤組織的位置與大小，再從患者體內(nèi)活體取樣進行病理學檢查。但活檢的缺點在于：1只能有限取點，并且可能會破壞腫瘤組織，增加腫瘤轉(zhuǎn)移風險；2等待時程長；3結(jié)果的準確性依賴于取樣醫(yī)生的手法，取樣組織，取樣位置等。

       如果使用RDC藥物進行腫瘤診斷，在藥物進入體內(nèi)后，迅速分布至靶組織，所載送的核素與腫瘤相結(jié)合，在極短半衰期內(nèi)給出信號，同時進行全身影像掃描得出醫(yī)學影像結(jié)果，從而通過信號的強弱，全面反映腫瘤情況。這樣既節(jié)省了寶貴的治療時間，減少了活檢可能帶來的風險，還杜絕了因為腫瘤異質(zhì)性導致的漏判或誤判，幫助醫(yī)生更快更準更安全的獲得檢測結(jié)果，并制定最合適的治療方案。

       RDC治療藥物

       在傳統(tǒng)放療過程中，輻射“殺敵一千，自損八百”。在殺滅癌細胞的同時也會殺死正常細胞，引發(fā)疲倦、食欲不振、嘔吐和大量脫發(fā)等副作用，導致一些癌癥患者選擇“寧愿等死，也不冒險”。而RDC藥物以極低劑量集中地靶向輸送至目標腫瘤，在有效殺死腫瘤細胞的同時，顯著減少對正常組織的輻射，從而減輕或者消除放療帶來的不良反應。如此，疏解患者對于治療的恐懼情緒，增進治療意愿，真正地提升患者生活質(zhì)量。

       雖然RDC藥物優(yōu)勢明顯，但正如前文所述，由于技術難度和政策壁壘，我國RDC藥物研究尚未得到廣泛開展。

       企業(yè)資質(zhì)，人才，資金，核素的制備技術與行業(yè)資源是RDC發(fā)展道路上難以回避的大山。

       目前，我國對于核藥有著極其嚴格的監(jiān)管。自1975年以來，我國多次出臺法律對放射 性 藥品進行監(jiān)管和指導，各方面規(guī)定的復雜與嚴格程度遠高于普通藥品。

       首先，企業(yè)需要取得生態(tài)環(huán)境局相應等級的《輻射安全許可證》才能開始研發(fā)；在進行臨床試驗或者驗證前，向藥品監(jiān)督管理部門提出申請，經(jīng)審批同意后，在藥品監(jiān)督管理部門指定的藥物臨床試驗機構(gòu)進行臨床研究；在放射 性新藥臨床研究結(jié)束后，向國務院藥品監(jiān)督管理部門提出申請，征求國防科技工業(yè)局意見，經(jīng)審核批準，發(fā)給《新藥證書》；進行生產(chǎn)經(jīng)營還需要藥監(jiān)局的批準文號，以及所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門等審批的《放射 性 藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》、《放射 性 藥品經(jīng)營企業(yè)許可證》；在放射 性 藥品的使用過程中醫(yī)院需要取得生態(tài)環(huán)境部門頒發(fā)的《輻射安全許可證》，衛(wèi)健委頒發(fā)的《放射診療許可證》以及藥監(jiān)部門頒發(fā)的《放射 性 藥品使用許可證》。

       除了上述的資質(zhì)難題，對企業(yè)而言，研發(fā)，臨床，生產(chǎn)，經(jīng)營等各個環(huán)節(jié)都必須配備與之相適應的專業(yè)技術人員；放射 性藥物行業(yè)屬于重資產(chǎn)行業(yè)，需要保障大額資金投入；核素原料主要依賴進口；核藥保質(zhì)期短運輸要求高等等......都是企業(yè)想要進入RDC賽道需要克服的困難。

       結(jié) 語

       RDC為內(nèi)卷嚴重的腫瘤藥物產(chǎn)業(yè)提供了一個新的發(fā)展機遇。

       雖然目前上市RDC藥物不多，但是從國內(nèi)外大小企業(yè)的管線布局來看，未來此賽道的高速進程不言自明。

       對于國內(nèi)而言，硬件設施的提升和研發(fā)投入力度的加強，都還需要政策的進一步支持。如2021出臺的《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃(2021—2035年)》明確了“十四五”時期和今后一段時期內(nèi)我國醫(yī)用同位素的發(fā)展目標和保障措施等，提出建立穩(wěn)定自主的醫(yī)用同位素供應保障體系，推動醫(yī)用同位素技術研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

       未來，可通過構(gòu)建臨床、研發(fā)、核素生產(chǎn)、反應堆運行緊密耦合的核醫(yī)學綜合平臺來推動扭轉(zhuǎn)核素供應及藥物的被動局面。隨著核醫(yī)學科的普及、下沉，整個核醫(yī)學產(chǎn)業(yè)鏈的市場規(guī)模將達到2000億元。

       希望在不久的將來，國內(nèi)醫(yī)用同位素緊缺和核醫(yī)學發(fā)展“卡脖子”問題能夠得以改善，我們能早日在市場上見到國產(chǎn)的RDC藥物，為患者提供更安全，更可靠的醫(yī)療選擇。