讓CAR-T療法更安全：南京大學(xué)李茹恬/劉寶瑞團隊開(kāi)發(fā)納米修飾開(kāi)關(guān)

熱門(mén)推薦：納米修飾開(kāi)關(guān) , 明膠酶 , CAR-T細胞治療 ,

作者：王聰來(lái)源：生物世界

2023-02-28

近日，南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院李茹恬、劉寶瑞等人開(kāi)發(fā)了一種納米修飾開(kāi)關(guān)（NanoSwitch）策略，能夠僅在腫瘤上持續和精確激活CAR-T細胞。

CAR-T細胞療法的出現，極大地改變了血液類(lèi)癌癥的治療格局。具體來(lái)說(shuō)，CAR-T細胞療法需要從患者血液中分離純化T細胞，然后通過(guò)基因工程改造，讓T細胞攜帶識別腫瘤細胞的腫瘤嵌合抗原受體（CAR），形成CAR-T細胞，將這些CAR-T細胞擴增后再輸回患者體內，從而高效殺傷腫瘤細胞。目前，FDA已經(jīng)批準了6款CAR-T細胞療法上市，用于治療白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等血液類(lèi)癌癥。

然而，這些CAR-T細胞一旦輸入患者體內，就可能會(huì )失去控制，可能導致嚴重甚至致命的不良事件。這些不良事件通常有兩類(lèi)，一類(lèi)是細胞因子風(fēng)暴，一類(lèi)是CAR-T細胞的脫靶作用。最近，研究人員設計了越來(lái)越多的策略被提高CAR-T的安全性，但這也提高了CAR-T細胞的制造難度。

近日，南京大學(xué)醫學(xué)院附屬鼓樓醫院李茹恬、劉寶瑞等人在 Advanced Science 期刊發(fā)表了題為：Nanomodified Switch Induced Precise and Moderate Activation of CAR-T Cells for Solid Tumors 的研究論文。

研究團隊開(kāi)發(fā)了一種納米修飾開(kāi)關(guān)（NanoSwitch）策略，能夠僅在腫瘤上持續和精確激活CAR-T細胞。明膠酶反應性納米顆粒被用于選擇性地遞送異二聚體開(kāi)關(guān)，這是具有分離激活模塊的可開(kāi)關(guān)CAR的關(guān)鍵組成部分。這種“納米開(kāi)關(guān)”是腫瘤特異性的，因此該納米開(kāi)關(guān)CAR-T細胞對正常細胞的傷害很小，即使這些正常細胞表達CAR-T的靶標。由于納米顆粒的緩釋作用，CAR-T細胞被順利激活，避免細胞因子的突然釋放導致的細胞因子風(fēng)暴。

這項研究表明，納米修飾開(kāi)關(guān)（NanoSwitch）是一種解決CAR-T細胞治療的安全性問(wèn)題的普遍適用的解決方案。

為了更有效和簡(jiǎn)單地控制CAR-T細胞，基于明膠酶敏感靶向策略，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種納米修飾開(kāi)關(guān)（NanoSwitch），導致CAR-T細胞的持續和精確激活。

CAR-T開(kāi)關(guān)的關(guān)鍵成分被分離成兩個(gè)多肽，只有當異二聚體開(kāi)關(guān)（該研究使用雷帕霉素作為開(kāi)關(guān)）存在時(shí)，它們才會(huì )被激活。如果沒(méi)有開(kāi)關(guān)，CAR-T細胞無(wú)論在體外還是體內都不能被激活，開(kāi)關(guān)的順序傳遞可以控制CAR-T的激活。

然而，僅僅是系統傳遞開(kāi)關(guān)并不能克服CAR-T細胞的脫靶效應，因為開(kāi)關(guān)也會(huì )分布到非腫瘤區域，從而可能導致CAR-T細胞殺傷表達靶標的正常細胞。

為了解決這一問(wèn)題，研究團隊利用明膠酶構建了一種納米修飾開(kāi)關(guān)。明膠酶（Gelatinases），即基質(zhì)金屬蛋白酶2/9（MMP2/9），是已知的最重要的與癌癥相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶，在許多惡性腫瘤的行為，特別是轉移中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）在胃癌微環(huán)境中特異性高表達，在非腫瘤組織中很少表達。

此前，研究團隊在甲氧基聚乙二醇-聚己內酯（mPEG-PCL）共聚物之間插入了明膠酶反應肽。由于明膠酶在細胞外分泌到腫瘤微環(huán)境中，PEG-PCL偶聯(lián)物會(huì )在腫瘤部位被裂解，其中的大多數藥物會(huì )由于納米顆粒的變形而分布到腫瘤組織中。然后將開(kāi)關(guān)分子裝載到明膠酶反應性納米顆粒中。因此，即使表達CAR-T靶標的正常細胞，由于開(kāi)關(guān)分子不存在，也不會(huì )受到CAR-T細胞的傷害。

此外，納米顆粒持續釋放開(kāi)關(guān)，使得CAR-T細胞被順利激活，避免了細胞因子突然釋放引起的細胞因子風(fēng)暴，從而延長(cháng)了CAR-T細胞的有效性。