2023年，ADC賽道依舊火熱

       2月24日，阿斯利康（AstraZeneca）/第一三共（Daiichi Sankyo）的第三代HER2 ADC藥物DS-8201（通用名：德曲妥珠單抗；商品名：Enhertu）在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于治療既往接受過(guò)一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌患者。這意味著，國(guó)內(nèi)HER2-ADC將迎來(lái)變局時(shí)刻。

       2月27日，《華爾街日?qǐng)?bào)》透露，輝瑞正在跟生物技術(shù)公司Seagen進(jìn)行收購(gòu)談判，金額高達(dá)300億美元，Seagen是全球ADC藥物領(lǐng)域先驅(qū)之一。去年《華爾街日?qǐng)?bào)》就曾報(bào)道，默沙東考慮以超400億美元收購(gòu)Seagen，只不過(guò)，最后似乎由于收購(gòu)價(jià)格未達(dá)成共識(shí)，交易未能達(dá)成。默沙東最終選擇引進(jìn)科倫博泰的ADC管線。

       那么什么是ADC藥物，與傳統(tǒng)藥物相比，它有哪些優(yōu)勢(shì)引得一眾MNC紛紛重倉(cāng)？當(dāng)前ADC領(lǐng)域又面臨哪些挑戰(zhàn)？國(guó)內(nèi)這一賽道發(fā)展現(xiàn)狀如何？

       歷經(jīng)四代，共獲批15款藥物

       ADC藥物，即抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC），是一種將單克隆抗體藥物的高特異性和小分子細(xì)胞毒 藥物的高活性相結(jié)合，用以提高腫瘤藥物的靶向性、減少毒副作用的藥物。其主要由抗體、連接子（linker）和毒素（即細(xì)胞毒 性小分子，payload）三部分組成。其主要作用機(jī)理是利用抗原與抗體的特異性，將細(xì)胞毒 藥物定向遞送到腫瘤病灶，具有超強(qiáng)的靶向腫瘤殺傷效果和能力。相比其他傳統(tǒng)化療藥物，ADC藥物的主要特點(diǎn)是對(duì)正常細(xì)胞的損傷較少，不會(huì)導(dǎo)致患者使用傳統(tǒng)化療藥后出現(xiàn)的高毒副作用。

       除此之外，ADC藥物的智能還體現(xiàn)在：傳統(tǒng)化療藥物只針對(duì)高活躍癌細(xì)胞，而ADC藥物不僅可殺滅活躍度高的分裂期腫瘤細(xì)胞，也可以殺滅“潛伏”的休眠期腫瘤細(xì)胞或狡猾的腫瘤干細(xì)胞。因此，使用ADC藥物，更能降低癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

       由于ADC藥物能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)打擊，因此有“魔法子 彈”之稱，這種新型療法的出現(xiàn)為包括乳腺癌在內(nèi)的許多腫瘤患者帶來(lái)了新的治療選擇。

       1913年，Paul Ehrlich首次提出ADC藥物的概念。2000年，首 個(gè)ADC藥物Mylotarg獲FDA批準(zhǔn)上市；2020年前后，ADC產(chǎn)品的獲批上市迎來(lái)爆發(fā)期。如今，全球共有15款A(yù)DC藥物獲批上市。

       已批準(zhǔn)上市的ADC藥物

       整理自公開(kāi)資料

       新一代ADC藥物開(kāi)發(fā)方向

       值得注意的是，從首 個(gè)ADC藥物上市到現(xiàn)在，ADC藥物已經(jīng)經(jīng)歷了四代發(fā)展。其中第一代ADC藥物主要由常規(guī)化療藥物通過(guò)不可切割的linker與小鼠來(lái)源的抗體偶聯(lián)而成，以Mylotarg為代表，其局限性為：免疫原性較強(qiáng)、linker不穩(wěn)定，毒素在血漿中提前釋放導(dǎo)致嚴(yán)重的毒 性反應(yīng)等；第二代ADC在第一代的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，選擇了與抗原親和力較高的抗體，從而減少與正常組織的交叉反應(yīng)，并且進(jìn)行人源化減少免疫原性；在payload方面選擇了效果更好的MMAE等，代表藥物有Kadcyla和Adcetris。第二代ADC藥物雖然有了較大程度的改進(jìn)，但仍存在DAR不均一、藥物過(guò)多與抗體結(jié)合易引起抗體聚集、非特異性毒 性增加、耐藥性等問(wèn)題；第三代ADC在第二代基礎(chǔ)上繼續(xù)改進(jìn)，利用小分子毒素與人源單克隆抗體進(jìn)行定點(diǎn)偶聯(lián)，DAR值更均一、并且有更多差異化的小分子毒物可以選擇。其代表藥物有Ambrx的ARX788和科倫博泰的A166。第三代ADC藥物仍存在腫瘤靶向和有效載荷釋放不足以及存在耐藥性等局限性。

       第四代ADC藥物主要采用較高的DAR值（4-8）、中低活性的payload策略，對(duì)表面抗原低表達(dá)和高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞都具有很好的療效。其代表藥物有Enhertu、Trodelvy和科倫博泰的SKB264。雖然以Enhertu（即大名鼎鼎的DS-8201）為代表的第四代ADC療效顯著，但仍有較大改進(jìn)空間。新一代ADC藥物創(chuàng)新方向可通過(guò)對(duì)payload和linker的進(jìn)一步優(yōu)化，通過(guò)增強(qiáng)ADC穩(wěn)定性，來(lái)提高毒素“利用率”，增加ADC療效，克服耐藥性等。

       如以TLR激動(dòng)劑、STING激動(dòng)劑為payload的新一代ADC的研究。因TLR激動(dòng)劑、STING激動(dòng)劑這類(lèi)分子可能激活全身非特異性免疫反應(yīng)，單獨(dú)小分子成藥比較困難，而作為ADC的payload，與抗體偶聯(lián)，能夠激活固有免疫，還能介導(dǎo)獲得性免疫，實(shí)現(xiàn)將免疫抑制性的“冷腫瘤”變“熱”，增強(qiáng)免疫作用，解決傳統(tǒng)ADC藥物無(wú)法解決的治療難題，非常值得期待。目前國(guó)內(nèi)外布局企業(yè)如下表所示。

       免疫刺激ADC布局圖片

       整理自公開(kāi)資料

       ADC勇立潮頭，國(guó)內(nèi)沒(méi)有落后

       隨著更多藥企布局ADC領(lǐng)域以及藥物研發(fā)提速，目前更多ADC藥物的上市速度已越來(lái)越快。國(guó)內(nèi)獲批上市的藥物有第一三共的Enhertu、羅氏的Kadcyla、輝瑞的Besponsa、榮昌生物的愛(ài)地希和吉利德的Trodelvy等。而國(guó)內(nèi)ADC領(lǐng)域的產(chǎn)品和技術(shù)也越來(lái)越受?chē)?guó)際認(rèn)可。在2022年，國(guó)內(nèi)已有多款A(yù)DC藥物實(shí)現(xiàn)“出海”。

       2022年國(guó)內(nèi)ADC藥物出海情況

       圖片整理自公開(kāi)資料

       其中，2022年度，科倫博泰與默沙東先后達(dá)成了三項(xiàng)ADC藥物授權(quán)合作協(xié)議，分別為靶向TROP2的人源化單克隆抗體SKB264、靶向Claudin 18.2的第三代ADC SKB315，以及一次性將7款臨床前ADC打包授權(quán)給默沙東，一系列授權(quán)合作，引得業(yè)內(nèi)紛紛圍觀，也給國(guó)內(nèi)ADC行業(yè)注入了一劑強(qiáng)心針。

       而今年以來(lái)，國(guó)內(nèi)ADC藥物領(lǐng)域仍然交易不斷。2月13日，石藥集團(tuán)子公司巨石生物宣布，與Corbus Pharmaceuticals達(dá)成協(xié)議，將其重組人源化抗Nectin-4抗體藥物偶聯(lián)物SYS6002在美國(guó)、歐盟國(guó)家、英國(guó)等開(kāi)發(fā)及商業(yè)化獨(dú)家授權(quán)給Corbus。Corbus將支付750萬(wàn)美元預(yù)付款，以及高達(dá)5.55億美元的銷(xiāo)售里程金等，合同總金額達(dá)6.925億美元。SYS6002目前尚處于臨床I期階段，能在臨床I期就達(dá)成License out，恰恰印證了ADC藥物賽道的火熱。

       無(wú)獨(dú)有偶，今年2月23日，樂(lè)普生物和康諾亞共同宣布，與阿斯利康就潛在首 創(chuàng)Claudin 18.2 ADC藥物CMG901達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。根據(jù)許可協(xié)議，由樂(lè)普生物和康諾亞合資設(shè)立的KYM Biosciences Inc.將獲得6300萬(wàn)美元的預(yù)付款和超過(guò)11億美元的潛在額外研發(fā)和銷(xiāo)售相關(guān)的里程碑付款，以及高達(dá)低雙位數(shù)的分層特許權(quán)使用費(fèi)。

       小結(jié)

       綜上，ADC藥物的市場(chǎng)火爆有目共睹，跨國(guó)大藥企紛紛重金加碼足見(jiàn)對(duì)這一賽道未來(lái)前景的看好。而部分中國(guó)企業(yè)的ADC產(chǎn)品已具備BIC優(yōu)勢(shì)，這一次，我們沒(méi)有落后……

       參考來(lái)源

       Pfizer in talks to acquire Seagen in deal likely valued at more than $30 Billion.

       Stephen J. Walsh, Soleilmane Omarjee, Warren R. J. D. Galloway et al.A general approach for the site-selective modification of native proteins, enabling the generation of stable and functional antibody–drug conjugates.Chem.Sci.2019.

       Kuan-Lin Wu, Chenfei Yu, Catherine Lee et al.Precision Modification of Native Antibodies.Bioconjugate Chem 2022.

       《2023最熱創(chuàng)新藥屬于ADC》，阿基米德Biotech，2023-02-27.