近期，ADC賽道有點火。從明星藥物DS-8201在國內(nèi)上市，到輝瑞以430億美元收購Seagen，傳統(tǒng)ADC賽道變得越來越擁擠。在細分領域，為了凸顯差異化，雙抗ADC應運而生。
雙抗ADC結合了雙抗和ADC的優(yōu)勢：相較于單抗，其通過雙抗可更加特異性地靶向腫瘤細胞，克服耐藥性的同時，增加了藥物安全性。另外，通過交聯(lián)作用促進兩個靶點的協(xié)同內(nèi)吞，在提高毒素進入腫瘤細胞效率的同時，進一步通過減少受體蛋白在細胞膜上的表達量來抑制腫瘤細胞生長信號，達到更好的治療效果。
因此，理論上療效更顯著、安全性更高的雙抗ADC將成為一種有前景的賽道。那么當雙抗和ADC這兩種當紅技術結合時，能擦出什么樣的火花呢？我們從國內(nèi)外布局略窺一二。
HER2雙抗ADC進度領先
研發(fā)有失有得
由于雙抗ADC領域尚處于早期探索階段，目前在研產(chǎn)品較少。或許是基于成熟靶點HER2已經(jīng)在各種療法中得到充分驗證，目前雙抗ADC在研藥物主要以HER2雙抗ADC為主，其代表產(chǎn)品有ZW49、MEDI4276等。
ZW49
當前，全球進展最快的HER2雙抗ADC是Zymeworks公司的ZW49。其抗體部分采用了與ZW25（一種新型人源化雙抗，可同時結合HER2的兩個非重疊表位）類似的抗體結構，通過Zymelink技術，連接的Payload為化療藥物Auristatin衍生的微管抑制劑。由于ZW49能同時結合帕妥珠單抗和曲妥珠單抗結合位點，因此理論上，對于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，甚至TDM-1等新型ADC藥物耐藥的患者，能起到良好治療效果。在小鼠腫瘤模型中，ZW49表現(xiàn)出比T-DM1和DS-8201更強的抗腫瘤活性。
基于ZW49強大的療效，2018年11月，百濟神州以4000萬美元預付款+3.9億美元里程碑金額+20%銷售額分成的價格，引進了ZW49、ZW25的日本、印度外亞太地區(qū)權益。
然而遺憾的是，ZW49在臨床試驗中并未達到預期。在去年的ESMO大會上，Zymeworks公布了ZW49治療HER2+患者的I期臨床數(shù)據(jù)。結果顯示，在76名接受ZW49治療的患者中，68(89%)名患者出現(xiàn)與治療相關的不良事件，大多數(shù)嚴重程度為1或2級，沒有發(fā)現(xiàn)間質性肺病和治療相關的死亡。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治療的29名可評估療效的患者中，客觀緩解率（ORR）僅為28%，疾病控制率（DCR）為72%。與臨床前實驗相比，此I期臨床數(shù)據(jù)不達預期，這導致了Zymeworks股價發(fā)生暴跌。
幸運的是，盡管臨床數(shù)據(jù)不達預期，但其具有積極的、差異化的安全性。目前Zymeworks正在積極對ZW49進行改進，希望再次上臨床。
MEDI4276
MEDI4276是阿斯利康研發(fā)的一款雙表位四價HER2 ADC藥物，可同時作用于HER2的39S表位和ECD4表位。
臨床前數(shù)據(jù)顯示，MEDI4276在對T-DM1獲得性耐藥的HER2陽性腫瘤模型和HER2表達較低的細胞系中具有抗腫瘤活性，同時對于曲妥珠單抗和帕妥珠單抗耐藥患者也均顯示出了良好的效果。
不過，在效果增強的同時，MEDI4276的毒 性問題難以回避。在I期臨床中，47名接受治療的晚期HER2過度表達乳腺癌和胃癌患者中，有21.3%的患者都出現(xiàn)了轉氨酶升高，還有5名患者因藥物相關不良事件而中斷治療。當最大耐受劑量超過0.9 mg/kg時，有兩名患者出現(xiàn)劑量限制性毒 性。最終，因毒 性問題，MEDI4276終止了研究。
除HER2雙抗ADC外，海外還有靶向其他靶點的雙抗ADC正在研發(fā)。
REGN5093-M114
REGN5093-M114是再生元研發(fā)的一款靶向MET兩個不同表位的雙抗ADC產(chǎn)品，由非對稱型雙特異抗體通過linker與毒素M24（美登素衍生物）連接。MET是一類具有自主磷酸化活性的跨膜受體，屬于酪氨酸激酶受體超家族成員。肝細胞生長 因子（H GF）是MET的配體，H GF的結合會導致細胞內(nèi)激酶域中酪氨酸殘基的c-MET二聚化和反磷酸化，進而激活下游信號通路，這些下游信號通路的激活可以調(diào)節(jié)細胞增殖、運動、抗凋亡等多種細胞過程。
REGN5093-M114通過結合MET的兩個不同表位，可以有效阻斷H GF與MET的結合，從而可以防止相關通路的激活。除此之外，REGN5093-M114中可以被酶切的linker在溶酶體中被酶切后釋放M24毒素并通過作用于微管蛋白來抑制腫瘤生長。臨床前研究表明，REGN5093-M114不僅對常規(guī)的MET高表達的腫瘤有效，而且對多種具有天然或者獲得性耐藥的腫瘤也具有良好的藥效；在安全性方面，REGN5093-M114在大動物實驗中展現(xiàn)了良好的安全性及耐受性。目前，REGN5093-M114正處于I/II期臨床研究。
M1231
M1231是Sutro和默克合作開發(fā)的一款靶向MUCI/EGFR雙抗ADC。M1231采用了Sutro非天然氨基酸定點偶聯(lián)技術，并通過默克的SEED雙特異抗體技術平臺防止兩條重鏈的錯配。其中靶向MUCI的抗體部分為scFv，而靶向EGFR的抗體部分為Fab形式，通過可裂解的Val-Cit連接子鏈接微管抑制劑。
MUCI/EGFR共表達于多種腫瘤細胞中，如非小細胞肺癌、食管鱗狀細胞癌、三陰性乳腺癌等，但在正常組織中表達量非常低，因此理論上可以降低On-target毒 性，提高用藥窗口。其臨床數(shù)據(jù)暫未公布。
國內(nèi)雙抗ADC布局
JSKN003
JSKN003是康寧杰瑞利用特有的糖定點偶聯(lián)平臺自主研發(fā)，將抗體分子KNO26重鏈糖基經(jīng)過點擊化學反應獲得的一款HER2雙抗ADC。其結合腫瘤細胞表面的HER2，通過HER2介導的細胞內(nèi)吞在細胞內(nèi)經(jīng)溶酶體內(nèi)蛋白酶降解釋放出負載的拓撲異構酶I抑制劑，進而發(fā)揮抗腫瘤作用。
臨床前研究顯示，JSKN003較同類藥物具有更好的血清穩(wěn)定性、更強的旁觀者殺傷效應。在HER2高表達和低表達細胞（CDX+PDX模型）中均表現(xiàn)出良好的安全性特征以及與DS-8201相似的療效。目前JSKN003正在澳大利亞開展I期臨床研究。
BL-B01D1
BL-B01D1是百利天恒自主研發(fā)的靶向EGFR和HER3的雙抗ADC藥物。其抗體部分為SI-B001，這是百利天恒研發(fā)的一款EGFR×HER3雙抗，能夠阻斷EGF與EGFR、NRG1與HER3的結合，抑制EGFR同源二聚體及EGFR和HER3的異源二聚體的形成和下游信號通路的激活，從而抑制腫瘤細胞增殖和轉移。BL-B01D1的小分子毒素為公司自研的喜樹堿類似物ED04，Payload為具有自主知識產(chǎn)權的Ac接頭，與常見的Mc接頭相比，Ac接頭的穩(wěn)定性更好，能有效避免藥物分子的脫落，保證毒素在體內(nèi)循環(huán)中的穩(wěn)定性。
這種結構設計下，BL-B01D1一方面可同時結合腫瘤細胞上的EGFR和HER3，實現(xiàn)對兩個腫瘤相關靶點的同時阻斷；另一方面，小分子毒素通過內(nèi)吞進入腫瘤細胞，具有更強的腫瘤殺傷活性。
近期百利天恒公布了BL-B01D1在鼻咽癌中的Ib期臨床試驗結果。研究顯示，所有有效劑量下，至少有1次療效評估的鼻咽癌受試者共27例，中位經(jīng)治線為3線，其ORR為 55.6%，DCR為100%，mPFS尚未達到。
CBP-1008
CBP-1008是同宜醫(yī)藥開發(fā)的一款靶向葉酸受體（FRα）和TRPV6（一種鈣離子通道蛋白）受體的雙抗ADC。其中FRα在卵巢癌、乳腺癌等瘤種中高表達。TRPV6在乳腺癌、胰 腺癌等瘤種中高表達。此前，CBP-1008已在治療無藥可用的晚期復發(fā)卵巢癌患者的1b期臨床試驗中取得可喜的療效結果。目前正在進行針對靶點富集、晚期復發(fā)卵巢癌患者的II期臨床試驗。
YH102、YH103
百奧賽圖基于公司的RenLite全人抗體小鼠平臺開發(fā)了兩款雙抗ADC藥物，分別是TROP2/HER2雙抗ADC YH102、MET/EGFR雙抗ADC YH013，目前兩款藥物暫無詳細信息披露。
未來，具有多重優(yōu)勢的雙抗ADC無疑將成為創(chuàng)新藥研發(fā)的新熱點。不過雙抗比較復雜，其藥效與抗體的靶點組合和結構，以及兩個抗體的親和力等相關。ADC亦然，其藥效與抗體、linker和毒素等相關。因此，研發(fā)雙抗ADC會更為復雜，需要對雙抗的作用機制、ADC原理等都有深入的了解。
由于技術難度，雙抗ADC領域尚處于早期探索階段，就目前數(shù)據(jù)來看，在研的雙抗ADC藥物并不多，大多處于臨床I/II期或者是臨床前階段。主要原因為能夠用于雙抗構建的抗體骨架分子較少，且靶點非常集中，僅在HER2、HER3、EGFR、MUC1等幾個靶點上有較好的可選抗體分子，缺少足夠的骨架來快速搭建穩(wěn)定表達的雙抗ADC分子。不過這并不妨礙雙抗ADC仍是一個充滿希望和前景的領域。
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