ATP-腺苷通路是腫瘤免疫微環(huán)境中調節(jié)先天性和適應性免疫的關鍵通路。應激或死亡細胞釋放的胞外ATP (eATP) 可提供激活炎癥信號，而eATP水解為胞外腺苷則會抑制免疫反應。
ATP水解成胞外腺苷的過程主要通過CD39和CD73兩種外切酶的級聯(lián)反應發(fā)生，其中CD39負責從ATP/ADP到AMP的轉變，CD73負責AMP到腺苷的轉變，AMP轉化為腺苷在細胞外不可逆。
腺苷是調節(jié)外周免疫反應并維持機體穩(wěn)態(tài)的重要分子。腺苷通過與免疫細胞上表達的G蛋白偶聯(lián)腺苷受體（A1R、A2aR、A2bR、A3R）結合，介導和抑制多種免疫細胞（如T細胞、NK細胞、DC細胞等）的免疫響應能力。其中A2aR是一種對腺苷具有高親和力的典型G蛋白偶聯(lián)受體，在T淋巴細胞、NK細胞、單核細胞和樹突狀細胞等免疫細胞上表達。腺苷與A2aR受體結合激活典型的G蛋白并觸發(fā)cAMP/PKA/CREB通路。
腺苷-A2aR通路在保護正常器官和組織免受免疫細胞自身免疫反應的影響方面發(fā)揮著重要作用。然而，許多實體瘤通過促進腺苷積累來劫持腺苷-A2aR通路。A2aR通路的激活抑制免疫細胞的免疫反應，進而促進腫瘤細胞在腫瘤微環(huán)境中的免疫逃逸。目前，無論是動物實驗還是臨床試驗都表明，阻斷腺苷通路可以抑制多種實體瘤的進展。
A2aR靶點
近年來，A2aR的腫瘤免疫學調節(jié)功能受到廣泛關注，被認為是極具潛力的腫瘤免疫治療新興靶標。目前，全球藥企已開發(fā)多款A2aR抑制劑，詳見下表。整體來看，在研A2aR抑制劑主要是小分子化藥，大多處于早期臨床，適應癥主要是實體瘤，其中AB928和YZJ-5053屬于雙腺苷A2aR/A2bR抑制劑。我國藥企，如迪哲醫(yī)藥、基石藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥也積極布局A2aR抑制劑領域。
全球部分在研A2aR抑制劑
資料來源：公開資料
AB928
AB928是Arcus Biosciences研發(fā)的雙重A2aR/A2bR抑制劑，目前正在進行多項臨床試驗，聯(lián)用PD-1單抗/TIGIT單抗/CD73抑制劑/化療等，用于治療前列腺癌、結直腸癌、非小細胞肺、胰 腺癌等多種適應癥。
AZD4635
AZD4635是阿斯利康開發(fā)的一種高選擇性A2aR抑制劑，主要通過與腺苷競爭性的結合A2aR使免疫細胞保持免疫活性，從而實現(xiàn)對腫瘤細胞的殺傷。一項來自于Clin Cancer Res的研究表明，AZD4635單藥治療或與度伐利尤單抗聯(lián)用治療實體瘤的耐受性良好。
DZD2269
DZD2269是迪哲醫(yī)藥基于獨有的腫瘤免疫與放療增效平臺自主研發(fā)的，旨在抑制高濃度腺苷對免疫細胞抑制而設計的全球創(chuàng)新型高選擇性A2aR抑制劑。臨床前研究表明，DZD2269能夠有效解除高濃度腺苷對多種免疫細胞的抑制作用，單藥在多種腫瘤動物模型中均顯示出一定的抗腫瘤活性。當與放療、化療或其他免疫抑制劑聯(lián)合使用時，抗腫瘤效果顯著增強，這提示DZD2269具有廣泛的聯(lián)合用藥前景。在健康受試者中開展的I期臨床試驗提示，DZD2269能夠以劑量依賴的方式有效阻斷腺苷-A2aR通路的激活，并具備良好的安全性及耐受性，160mg劑量下未觀測到任何藥物相關的副作用。
ILB-2109
ILB-2109是一種新型A2aR選擇性抑制劑，臨床前研究結果顯示，ILB-2109具有高效且安全可控的抗腫瘤作用。2022年4月，ILB-2109治療晚期實體瘤的Ia期臨床試驗完成首例患者給藥。
YZJ-5053
YZJ-5053是一款雙腺苷（A2aR/A2bR）靶點抑制劑，已在臨床前研究中顯示出與PD-1/PD-L1抑制劑類藥物聯(lián)用具有協(xié)同增效作用，在多個小鼠腫瘤模型中觀察到免疫聯(lián)合治療作用下的腫瘤消退現(xiàn)象。2022年，該藥在美國獲批臨床，今年3月在國內獲批臨床，用于經(jīng)標準治療后或在治療中發(fā)生腫瘤進展，或目前無標準治療可用、已不適合接受根治性治療的晚期/轉移性實體瘤。
AT-004
AT-004是安普生物研發(fā)的一款A2aR靶向抗體。2022年AACR上公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示：與A2aR小分子抑制劑如ZM241385和阿斯利康的臨床階段藥物AZD4635相比, AT-004在抑制cAMP釋放方面的活性超過100倍以上，并能反轉腺苷信號誘導的T細胞活化和細胞因子釋放的抑制。
A2aR治療PD
除針對實體瘤，A2aR抑制劑還有望用于治療帕金森?。≒D）。這主要由于A2aR能夠與間接回路上的多巴胺D2受體產(chǎn)生功能性的相互拮抗作用，A2aR抑制劑阻斷腺苷受體可以降低間接回路對運動功能的抑制，這時不需要太多的多巴胺就能夠增強運動功能，從而對帕金森病起到治療作用，同時還可以減輕多巴胺的副作用。2021年1月，春禾醫(yī)藥研發(fā)的A2aR抑制劑VG081821AC片在國內獲批臨床，用于治療PD。值得一提的是，早在2019年8月，F(xiàn)DA就批準了日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社研發(fā)的A2aR抑制劑Istradefylline，作為左旋多巴/卡比多巴的輔助療法，用于治療成人PD。
總結
缺氧誘導的腫瘤微環(huán)境中的腺苷積累在多種腫瘤中很常見。而腺苷A2aR信號通路的激活導致免疫抑制和腫瘤上皮間質轉化和抗細胞凋亡，從而促進腫瘤發(fā)展過程。但由于腫瘤微環(huán)境中的腺苷濃度通常達到微摩爾水平，比正常生理環(huán)境中的濃度高出10-100倍，同時也遠超PD病理狀態(tài)下的腺苷濃度，這大大限制A2aR抑制劑在腫瘤微環(huán)境中的拮抗效力。因此，開發(fā)能夠在高濃度腺苷環(huán)境中保持高活性的新型A2aR抑制劑對開發(fā)腫瘤免疫治療具有重要意義。
目前，A2AR抑制劑已在多項腫瘤臨床試驗中顯示出可喜的效果。而且，除了單藥用于治療腫瘤，A2AR抑制劑還有望與CAR-T療法或其他藥物聯(lián)合使用提高抗腫瘤效果。
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