近日，恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥SHR-A1811被國家藥監(jiān)局藥品審評中心擬納入突破性治療品種公示名單，適應(yīng)癥為：單藥治療既往含鉑化療失敗的HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。

       SHR-A1811是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的、以HER2為靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。它由重組人源化抗HER2 IgG1單抗、可酶切的含馬來酰亞胺四肽的連接子以及DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑9106-IM-2偶聯(lián)而成。SHR-A1811的平均藥物抗體偶聯(lián)比（DAR）為5.7±0.4。

       此前，SHR-A1811已在美國、澳大利亞、中國、韓國等地開展一項(xiàng)國際多中心I期臨床試驗(yàn)，以評估SHR-A1811在HER2表達(dá)或突變的晚期惡性實(shí)體瘤如胃癌和NSCLC患者中的安全性、耐受性等。

       肺癌是目前全球發(fā)病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年，肺癌新發(fā)病例超過200萬。其中中國新發(fā)肺癌病例數(shù)為81.6萬，占中國新發(fā)癌癥病例數(shù)的17.9%。

       根據(jù)病理亞型，肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中NSCLC為肺癌的主要亞型，約占所有病例的85%。肺癌的傳統(tǒng)治療方法以化療為主，隨著靶向藥物和免疫藥物的出現(xiàn)，晚期肺癌患者的生存期得到顯著延長，但大部分患者仍會產(chǎn)生耐藥。

       近年來，隨著ADC技術(shù)的發(fā)展，逐漸成為腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的熱門研究方向之一，其適應(yīng)癥逐步拓展到肺癌領(lǐng)域，為肺癌治療提供了一種新的治療策略。

       ADC由單克隆抗體、連接子和載荷（通常為小分子毒素）三部分構(gòu)成，通過單克隆抗體特異性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的靶抗原，經(jīng)抗原介導(dǎo)的內(nèi)化作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，在溶酶體降解作用下釋放細(xì)胞毒 藥物，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞。得益于靶點(diǎn)的選擇性，ADC的治療窗相較于傳統(tǒng)化療顯著擴(kuò)大，其兼具抗體的高特異性和細(xì)胞毒 藥物的高抗腫瘤活性。

       在肺癌領(lǐng)域，2022年8月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了T-Dxd（DS-8201，trastuzumab deruxtecan，Enhertu）用于既往接受過全身治療、HER2突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者，成為全球首 個(gè)肺癌領(lǐng)域的ADC藥物。同時(shí)，肺癌領(lǐng)域的TROP2靶點(diǎn)、MET靶點(diǎn)等ADC藥物的臨床研究也在推進(jìn)中，在晚期NSCLC治療領(lǐng)域取得了不少突破進(jìn)展。今天我們對肺癌領(lǐng)域常見ADC藥物做一盤點(diǎn)。

       HER2 ADC藥物

       HER2是一種酪氨酸激酶受體蛋白，表達(dá)于全身各種組織細(xì)胞表面，能夠調(diào)控細(xì)胞進(jìn)行生長和分裂，參與正常細(xì)胞的生長。但在一些癌細(xì)胞中，則存在HER2過表達(dá)或激活突變現(xiàn)象。

       目前研究發(fā)現(xiàn)，HER2突變主要集中在乳腺癌和胃癌領(lǐng)域，肺癌的突變率較低，在NSCLC中，大約2-4%的患者發(fā)現(xiàn)有HER2突變。但HER2突變與疾病復(fù)發(fā)增加和不良預(yù)后緊密相關(guān)，仍是NSCLC領(lǐng)域的治療難點(diǎn)，因此對其深入研究，意義重大。ADC作為治療HER2突變晚期NSCLC具有潛力的新型藥物，當(dāng)下進(jìn)展較快的是T-DM1和T-Dxd。

       T-DM1（Ado-Trastuzumab emtansine）

       T-DM1是羅氏開發(fā)的一款A(yù)DC藥物，它由抗HER2靶向藥物曲妥珠單抗與微管抑制劑美坦新（DM1）通過硫醚連接子連接而成，DAR為3.5。

       在一項(xiàng)II期臨床研究中，研究者評估了T-DM1在治療HER2過表達(dá)NSCLC的療效和安全性。研究共納入49例患者，其中29例患者免疫組化檢測（IHC）2+，20例患者為IHC 3+。主要研究終點(diǎn)是有效率（ORR），次要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS）、持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）。

       結(jié)果顯示，49例患者的ORR為44%，中位PFS為5個(gè)月,中位DOR為4個(gè)月，中位治療起效時(shí)間為2個(gè)月。安全性方面，大部分治療相關(guān)不良反應(yīng)為1-2級，耐受性好?；谶@些數(shù)據(jù)，T-DM1被NCCN列為2A類推薦用于治療HER2突變型晚期NSCLC患者。

       T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan）

       T-DXd是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的一款HER2 ADC，它由人源化抗HER2 IgG1單抗與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DXd通過可裂解的四肽連接子連接而成，DAR為8，且具有旁觀者效應(yīng)。目前已在多個(gè)國家被批準(zhǔn)用于乳腺癌、胃癌的治療。

       2022年8月，T-DXd獲FDA加速批準(zhǔn)用于既往接受過全身治療的HER2突變不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者，成為首 個(gè)獲批用于HER2突變NSCLC的ADC藥物。此次批準(zhǔn)基于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲II期DESTINY-Lung02研究。該研究共納入150例不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2突變NSCLC患者，按2:1的比例隨機(jī)分配至5.4mg/kg或6.4mg/kg劑量組。研究的主要終點(diǎn)是ORR，次要終點(diǎn)是DOR、疾病緩解率（DCR）。

       結(jié)果表明，在5.4mg/kg劑量組的52例患者中，ORR為58%，中位DOR為8.7個(gè)月，總體不良反應(yīng)可耐受。基于此研究，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了T-DXd（5.4mg/kg）用于HER2突變的晚期NSCLC患者后線治療，為臨床提供了新的方案。作為第一款在肺癌領(lǐng)域獲批的ADC藥物，T-DXd為后續(xù)研究探索提供了重要方向。

       HER3 ADC藥物

       HER3是受體酪氨酸激酶EGFR家族的成員之一，大約15%~50%的NSCLC患者攜帶EGFR突變，其中大約83%表達(dá)HER3蛋白。HER3表達(dá)升高與疾病進(jìn)展和無復(fù)發(fā)生存期降低有關(guān)。因此，HER3在NSCLC中是一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。

       U3-1402（patritumab deruxtecan）

       U3-1402采用第一三共公司專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，由人源化抗HER3抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑通過一個(gè)四肽連接子連接而成。

       2021年12月，F(xiàn)DA授予U3-1402突破性治療稱號，用于治療第三代EGFR-TKI和鉑類藥物治療期間或治療后，疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性或局部晚期EGFR突變NSCLC患者。

       在一項(xiàng)治療攜帶EGFR突變的NSCLC患者的I期臨床試驗(yàn)中，結(jié)果顯示，在57例接受U3-1402（5.6 mg/kg）治療的患者中，ORR為39%，DCR為72%。中位隨訪時(shí)間為10.2個(gè)月時(shí)，估計(jì)的中位DOR為6.9個(gè)月，中位PFS為8.2個(gè)月，耐受性良好。

       TROP2 ADC藥物

       Trop2是一種跨膜糖蛋白和鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，在正常人體組織中表達(dá)有限。在多種惡性腫瘤中大量表達(dá)，并參與多種致癌信號通路，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移，因此成為泛癌治療的潛力靶點(diǎn)。

       DS-1062a（Datopotamab-Deruxtecan）

       DS-1062a是一款由第一三共和阿斯利康共同開發(fā)的Trop2 ADC藥物。它由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體，拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑有效負(fù)載和酶切多肽連接子組成。

       在TROPION-PanTumor01研究中，DS-1062a 6mg劑量組在NSCLC患者中的ORR為26%，PFS為6.9個(gè)月，總體安全性可控。

       IMMU-132（Sacituzumab Govitecan）

       IMMU-132是一種由拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑SN-38通過可切割連接子連接到人源化抗Trop-2抗體上的ADC，DAR為7.6。其中SN-38是伊立替康的活性代謝產(chǎn)物，通過將SN-38偶聯(lián)至腫瘤靶向性抗體，遞送SN-38至腫瘤細(xì)胞，能夠成倍增加藥效，同時(shí)降低系統(tǒng)性毒 性。

       一項(xiàng)單臂多中心的試驗(yàn)分析了47例經(jīng)治的NSCLC患者，既往接受過的中位治療線數(shù)為3。結(jié)果顯示，67%的患者都出現(xiàn)了腫瘤縮小，ORR為19%，中位DOR為6個(gè)月，DCR為68%。中位PFS為5.2個(gè)月，中位總生存期（OS）為9.5個(gè)月。

       在小細(xì)胞肺癌（SCLC）的治療中，一項(xiàng)II期試驗(yàn)共招募了53例晚期轉(zhuǎn)移性SCLC患者，平均接受過2種系統(tǒng)治療。結(jié)果顯示，在50例可評估療效的患者中，ORR為14%，DOR為5.7個(gè)月，中位PFS為3.7個(gè)月，中位OS為7.5個(gè)月。

       MET ADC藥物

       間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（MET）受體是由MET原癌基因編碼的跨膜酪氨酸激酶受體。臨床中，大約有3%的NSCLC存在MET突變，3%~4%的未經(jīng)治療NSCLC存在MET擴(kuò)增。

       ABBV-399（Telisotuzumab Vedotin，Teliso-V）

       ABBV-399是艾伯維管線中研發(fā)進(jìn)展較快的ADC項(xiàng)目。它由抗c-MET單抗ABT-700通過可裂解的纈氨酸-瓜氨酸連接子和單甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶聯(lián)而成。2022年1月，F(xiàn)DA授予ABBV-399突破性療法認(rèn)定，用于治療在鉑類藥物治療期間或治療后發(fā)生疾病進(jìn)展、c-MET過表達(dá)的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

       此次認(rèn)定基于一項(xiàng)正在進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)。中期分析結(jié)果表明，在EGFR野生型的NSCLC患者中，c-MET高表達(dá)組的ORR為53.8%，c-Met表達(dá)水平中等組的ORR為25.0%，mDOR為6.9個(gè)月。

       目前ABBV-399與多西他賽對比治療c-MET表達(dá)NSCLC患者的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

       CEACAM5 ADC藥物

       癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子5（CEACAM5）是一類細(xì)胞表面糖蛋白。CEACAM5在多種腫瘤類型中選擇性表達(dá)，包括肺癌，胃腸癌、乳腺癌等，但在正常成人組織中表達(dá)有限。臨床前研究發(fā)現(xiàn)其通過促進(jìn)細(xì)胞遷移刺激NSCLC的轉(zhuǎn)移。

       SAR408701（Tusamitamab Ravtansine）

       SAR408701由靶向CEACAM5蛋白的抗體與抗微管類化療藥偶聯(lián)而成。在首次人體研究中，納入了92例CEACAM5高表達(dá)和中表達(dá)的NSCLC患者，其中高表達(dá)定義為CEACAM5≥50%；中表達(dá)定義為CEACAM5≥1%且<50%。

       研究結(jié)果顯示，CEACAM5高表達(dá)患者的ORR為20.3%（13例），疾病穩(wěn)定率為42.2%（27例）。先前接受過抗PD-1/PD-L1免疫治療患者的ORR為17.8%。預(yù)估5個(gè)月時(shí)的無進(jìn)展生存率為42%。CEACAM5中表達(dá)患者的ORR為7.1%。

       DLL-3 ADC藥物

       Rova-T（Rovalpituzumab tesirine）

       δ樣蛋白-3（DLL-3）是一種抑制NOTCH信號通路的配體，大約有80%的SCLC表達(dá)DLL-3，而正常細(xì)胞很少表達(dá)。

       Rova-T是由靶向DLL-3的特異性抗體偶聯(lián)化療藥物pyrrolobenzodiazepine（PBD）組成的一種抗體偶聯(lián)藥物。在I期臨床研究中，Rova-T治療復(fù)發(fā)性SCLC的ORR為31%，臨床獲益率為85%，中位OS為5.8個(gè)月。但在II期臨床研究中，Rova-T三線及以后治療SCLC患者的數(shù)據(jù)卻并不理想，ORR僅為12.4%，即使對于DLL-3表達(dá)超過75%的患者，ORR僅為14.3%。此后，Rova-T未開展其他臨床研究。

       小 結(jié)

       新型藥物的研發(fā)為肺癌患者治療提供了一種新的可能。未來，肺癌ADC治療可能會滿足更多的臨床需求，同時(shí)，也有許多需要進(jìn)一步探索的問題，如為了擴(kuò)大治療窗，在新藥研發(fā)中需要探索優(yōu)化ADC的設(shè)計(jì)策略，包括靶點(diǎn)和有效載荷的選擇、偶聯(lián)技術(shù)的優(yōu)化等。隨著ADC藥物的不斷優(yōu)化，相信未來，ADC將在肺癌治療中占據(jù)一席之地。

       參考：

       1. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731.

       2. Li BT, Shen R, Buonocore D, et al. Ado-trastuzumab emtansine in patients with HER2 mutant lung cancers: Results from a phase II basket trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8510).

       3. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung?utm_medium=email&utm_source=govdelivery.

       4. DESTINY-Lung02 Phase 2 Trial of ENHERTU? Initiated in Patients with HER2 Mutated Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer | Business Wire.

       5. Patritumab Deruxtecan Granted U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation in Patients with Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved December 23, 2021, from https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202112/20211223_E1.pdf.