近年來，很多本土藥企的經營策略從Local轉向Global，它們從不再局限于國內市場，而是積極參與全球競爭，嘗試讓自主研發(fā)的創(chuàng)新藥“走出去”。每一款創(chuàng)新藥想走出國門，把版圖拓展到其他國家，最主要的途徑是通過美國FDA的審批。FDA作為全球最權威的藥品管理機構，通過它的審批相當于獲得藥品的“全球通行證”，因此國內藥企帶著自己的產品闖關FDA的不在少數。
呋喹替尼闖關FDA
3月31日，和黃醫(yī)藥宣布已完成向美國FDA滾動提交呋喹替尼用于治療難治性轉移性結直腸癌的新藥上市申請，這意味著和黃醫(yī)藥正式帶著呋喹替尼叩響FDA的大門。
圖片來源：和黃醫(yī)藥官網
早在去年12月，和黃醫(yī)藥就已經啟動向FDA滾動提交呋喹替尼用于治療難治轉移性結直腸癌的新藥上市申請，并預計將于2023年上半年完成提交，如今正式闖關FDA，時間上符合和黃醫(yī)藥此前的預期。
眾所周知，在今年的1月23日，和黃醫(yī)藥剛宣布其子公司和記黃埔醫(yī)藥(上海)有限公司與武田制藥子公司達成獨家許可協(xié)議，在除中國內地、中國香港和中國澳門以外的全球范圍內進一步推進呋喹替尼的開發(fā)、商業(yè)化和生產，在協(xié)議完成時，和黃醫(yī)藥可收取首付款4億美元，以及高達7.3億美元的潛在未來里程碑付款，總額高達11.3億美元。根據和黃醫(yī)藥的官網最新信息，3月14日和黃醫(yī)藥與武田的呋喹替尼中國以外地區(qū)許可協(xié)議已完成交易。
呋喹替尼于2018年9月獲中國國家藥品監(jiān)督管理局批準在中國銷售，并于2018年11月以商品名愛優(yōu)特®商業(yè)上市，在2020年1月起獲納入中國國家醫(yī)保藥品目錄。
作為和黃醫(yī)藥“替尼三將”中最早問世的呋喹替尼，今年就前后腳功夫，又是出海，又是闖關FDA，不得不承認，和黃醫(yī)藥對呋喹替尼寄予了厚望?；赜^近幾年的呋喹替尼的在國內的銷售情況，2019-2022年的銷售額分別為1760萬美元、3370萬美元、7100萬美元、9350萬美元。得益于進入醫(yī)?？焖俜帕?，2020年以來增速分別為91.5%、110.7%、31.7%，但是2022年31.7%增速，已凸顯國內市場增長放緩，因此拓展海外市場是呋喹替尼實現商業(yè)價值最大化的必要出路，武田制藥在此時選擇獲權，也是對呋喹替尼突破出路的認可。
圖片來源：和黃醫(yī)藥官網
此外，站在全球結直腸癌廣闊的市場背景下，呋喹替尼自身的亮眼實驗數據以及在三線結直腸癌市場的競爭優(yōu)勢也助力其走向世界。
呋喹替尼邂逅結直腸癌
關于呋喹替尼
我們知道，呋喹替尼是一種高選擇性、強效的口服血管內皮生長 因子受(VE GFR) -1、-2及-3抑制劑，適用于既往接受過氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療的轉移性結直腸癌患者，包括既往接受過抗VE GF治療和/或抗表皮生長 因子受體治療 (RAS野生型) 的患者。
在中國416例轉移性結直腸癌患者中開展的呋喹替尼FRESCO關鍵性III期注冊研究3的研究成果顯示，該研究達到其主要終點總生存期OS，風險比HR為0.65 (95%置信區(qū)間 [CI] 0.51–0.83；p<0.001)。
呋喹替尼的獨特設計使其激酶選擇性更高，旨在盡可能地降低脫靶毒 性、改善耐受性及對靶點提供更穩(wěn)定的覆蓋，迄今為止，呋喹替尼在結直腸癌患者中的耐受性普遍良好，2018年上市以來，呋喹替尼已成為中國轉移性結直腸癌患者的重要治療選擇。
為了呋喹替尼走出國門，和黃醫(yī)藥在美國、歐洲、日本和澳洲展開一項FRESCO-2 國際多中心全球III期研究。
圖片來源：和黃醫(yī)藥官網
FRESCO-2研究旨在探索呋喹替尼聯(lián)合最 佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最 佳支持治療用于治療難治性的轉移性結直腸癌患者。該研究臨床試驗表明，與安慰劑相比，呋喹替尼療法在主要終點OS和關鍵次要終點無進展生存期 (PFS) 均達到具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的顯著延長。
具體而言，461名接受呋喹替尼治療的患者的中位OS為7.4個月，而230名安慰劑組患者的中位OS為4.8個月 (HR 0.66；95% CI 0.55–0.80；p<0.001)。接受呋喹替尼治療的患者的中位PFS為3.7個月，而安慰劑組患者的則為1.8個月(HR 0.32；95% CI 0.27–0.39；p<0.001)。呋喹替尼組的疾病控制率(DCR)為55.5%，而安慰劑組為16.1%。兩組患者的中位隨訪時間均約為11個月。
FRESCO-2研究中呋喹替尼的安全性特征與之前公布的呋喹替尼臨床試驗中已知的特征一致。接受呋喹替尼治療的患者中有62.7%發(fā)生3級或以上不良事件，而接受安慰劑治療的患者中則有50.4%發(fā)生3級或以上不良事件。發(fā)生率超過5%的3級或以上不良事件為高血壓 (13.6%，安慰劑組為0.9%)、乏力 (7.7%，安慰劑組為3.9%) 和手足癥候群 (6.4%，安慰劑組為0%)。接受呋喹替尼治療的患者中，20.4%的患者發(fā)生了導致停藥的治療相關不良事件，而安慰劑組則為21.1%。
值得注意的是，去年FDA拒絕批準的19款新藥中出現了兩款國產創(chuàng)新藥的身影：信達生物的信迪利單抗和和黃醫(yī)藥的索凡替尼，被拒原因如出一轍，即被要求增加國際多中心臨床試驗，來證明新藥能滿足不僅包括中國市場，還包括美國甚至全球市場的患者的不同需求。
此次和黃醫(yī)藥也是從去年索凡替尼被FDA拒之門外的失敗中吸取了經驗，提前開展呋喹替尼的國際多中心實驗。而該項全球III期研究數據以及在中國開展的FRESCO研究的數據支持了其向FDA提交上市申請，也為能成功闖關做足了鋪墊。
關于結直腸癌
全球范圍內，結直腸癌位列致死性癌癥第二位；繼肺癌和乳腺癌之后，位列最常被診斷的惡性癌癥第三位。每年全球有約120萬名患者被確診為結直腸癌，而有超過60萬名患者直接或間接死于結直腸癌。
根據國際癌癥研究機構 (IARC) 的數據，2020年估計造成超過93.5萬人死亡。 在歐洲，在2020年結直腸癌是第二大常見癌癥，約有52萬例新增病例和24.5萬例死亡；在日本，結直腸癌是最常見的癌癥，2020年估計有14.8萬例新增病例和6萬例死亡；在美國，2023年估計新增15.3萬例結直腸癌新癥以及5.3萬例死亡。
圖片來源：西南證券
結直腸癌早期診斷率低，大多數患者在發(fā)現時已處于中晚期，目前化療仍是轉移性或局部晚期結直腸癌的主要治療方式，然而，傳統(tǒng)化療藥物毒副作用大、耐受性差，預后不盡理想。
自2004年FDA批準的第一個靶向藥物，即抗EGFR的西妥昔單抗用于結直腸癌，靶向藥便開始用于晚期結直腸癌的治療，至今已上市了多種針對結直腸癌不同致癌路徑的靶向藥物，包含：EGFR、BRAF V600E、HER2擴增、KRAS、NTRK、VE GFR、MSI這七大結直腸癌“黃金”靶點。這些藥物具有靶向性明確、療效良好及毒副作用較小等優(yōu)勢，在晚期結直腸癌的治療中扮演著不可或缺的角色。
全球晚期結直腸癌靶向藥物上市情況
資料來源：公開資料整理，歡迎補充和修訂
根據公開資料整理，截至目前，FDA共獲批近13款靶向藥物用于治療晚期結直腸癌，可見FDA對于結直腸癌這個腫瘤領域藥物的重視。
而呋喹替尼是獲批上市的結直腸癌靶點VE GFR家族中唯一一張中國面孔，也是國內首 個國產自研直腸癌VE GFR靶向藥物。根據Firstword年報相關數據，到2026年全球結直腸癌藥物銷量將達到76億美元，而但VE GFR靶向藥物銷量將達到32億美元。
廣闊的全球結直腸癌VE GFR靶向藥物市場前景也成了呋喹替尼出海及勇闖FDA的動力，呋喹替尼也確實具備了從“中國新”走向“世界新”的實力。
結 語
誠如恒瑞醫(yī)藥、信達生物、百濟神州等均憑借核心產品走向國際化，和黃醫(yī)藥立志把呋喹替尼打造成為“走出去”的創(chuàng)新藥，希望自己羽翼漸豐，這都是有理想的Biotech在夢想照進現實的痛定思痛之后不斷尋求突破的舉措，我們也期待呋喹替尼能叩開FDA大門。
參考資料：
1.和黃醫(yī)藥官網
2.《《自然綜述·藥物發(fā)現》中文文摘2022年首刊-第1篇：結直腸癌藥物市場》，Springer Healthcare，2022年9月28日
3.《2022結直腸癌7大“鉆石”靶點新藥進展盤點！》全球腫瘤醫(yī)訊，2022年12月5日
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