近日，各大藥企相繼公布了2022年報，不僅為我們展示了企業(yè)過去的成績，還透露了未來發(fā)展方向。例如，葛蘭素史克（GSK）宣布終止在CGT方向的研發(fā)投入，轉而全面擁抱小核酸藥物。
什么是小核酸藥物？會是下一個藍海嗎？
小核酸藥物：一種全新的藥物形式
核酸藥物與小分子藥物或者抗體藥不同，可以選擇性地對不可成藥的人類和病毒基因組進行藥物治療，以抑制基因表達、改變mRNA剪接、靶向參與轉錄和表觀遺傳調控的非編碼RNA、上調目標基因以及編輯基因等。為治療遺傳病、罕見病、腫瘤以及慢性病等提供了一種全新的方法，有望成為繼小分子化藥及抗體藥物后第三大類藥物。
小核酸藥物一般包括十幾到幾十個堿基對的寡核苷酸序列，廣義的小核酸藥物既包括RNAi藥物（siRNA），也包括反義寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）以及核酸適配體等。目前上市產品主要集中在siRNA及ASO。
SiRNA是一類雙鏈的短RNA分子，能夠結合AGO蛋白組裝成RNA誘導沉默復合體（RISC），其一條鏈被降解，另一條鏈通過堿基互補配對原則結合并切割降解靶基因的信使核酸（mRNA）、阻斷靶蛋白的表達，從而達到治療相關疾病的目的。
圖1 SiRNA的作用機制
圖片來源：瑞博生物官網(wǎng)
ASO是一種單鏈寡核苷酸分子，進入細胞后在核糖核酸酶H1（RNase H1）的作用下通過序列互補與靶標mRNA結合，引起mRNA的降解，從而抑制蛋白的表達；或通過空間位阻效應調控基因的轉錄，實現(xiàn)RNA前體的選擇性剪接、調控蛋白的表達和功能，起到治療疾病的作用。
圖2 ASO的作用機制
圖片來源：瑞博生物
罕見病為主但是應用場景在向常見病拓展
自1998年第一款ASO藥物Vitravene獲批上市以來，小核酸藥物已經歷25年發(fā)展歷程。
圖3 siRNA及ASO藥物發(fā)展時間線
圖片來源：國信證券
截至目前，全球共有15款小核酸藥物獲批上市，其中Vitravene、Kynamro、Macugen已經退市，其余在售的12款產品均在2016年之后上市。根據(jù)公開數(shù)據(jù)，2022年小核酸藥物全球市場規(guī)模約38億美元，銷量最高的為渤健的SPINRAZA（諾西那生鈉），2022年收入17.935億美元。
圖4 已上市的小核酸藥物
圖片來源：中信證券
在適應癥布局方面，只有Inclisiran（商品名Leqvio）用于治療心血管疾病，其余布局在罕見病治療領域，其中遺傳性罕見病最多，有10款（脊髓性肌萎縮癥、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、家族性淀粉樣多發(fā)性神經病變、急性肝卟啉癥、遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴多發(fā)性神經病等），1款針對心血管疾病（高膽固醇血癥）、1款針對代謝性疾病（原發(fā)性高草酸尿癥）。
其中渤健與Ionis開發(fā)的Nusinersen（商品名Spinraza）是全球首 個用于治療脊髓性肌萎縮（SMA）的藥物，是小核酸藥物中的重磅炸 彈，2022年全球銷售額17.94億美元。在中國，Nusinersen于2022年1月1日納入國家醫(yī)保正式執(zhí)行后，由原來的70多萬降至3萬多/針。
另外半年一次的降脂藥Leqvio也具備成為重磅品種潛力，Leqvio是一種注射用處方藥，適用于作為飲食和最大耐受劑量的他汀類藥物的輔助治療，用于治療需要額外降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的患有臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或雜合子型家族性高膽固醇血癥(HeFH)的成人患者。Leqvio一年兩次維持給藥，是第一款獲得FDA批準用于治療LDL-C的siRNA療法。Global Data分析師表示Leqvio銷售額有望突破25億美元，擊敗其同靶點的競爭藥物安進Repatha、賽諾菲和再生元Praluent。
未來隨著轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性疾病等大適應癥獲批以及Leqvio等針對慢病產品放量，行業(yè)有望加速發(fā)展。
ASO和siRNA仍是小核酸藥物研發(fā)的主流
根據(jù)有關報道顯示，目前全球進入臨床的小核酸藥物近108個，包括ASO、siRNA、適配體、miRNA等，其中ASO仍是當前研發(fā)熱點，占比接近40%，其次是發(fā)展迅速的siRNA占比在30%以上，其余小核酸藥物還處于早期階段，整體數(shù)量較少。
從適應癥來看，腫瘤成為小核酸藥物臨床管線占比最多的適應癥，達24%，其余還有遺傳?。?2%）、感覺器官（13%）、心血管系統(tǒng)疾病（12%）等。在這些在研管線中進入3期臨床的僅占7%，絕大多數(shù)尚處于1/2期。
圖5 全球小核酸藥物的在研概覽
圖片來源：中信證券
據(jù)中信證券，國內在研的小核酸藥物項目有35項，以藥物類別來看，ASO藥物占20項，siRNA項目占15項，大多數(shù)項目處于早期，進入臨床3期及以上的共7項。
在適應癥方面，在研項目中占比最多的是心血管系統(tǒng)，占所有項目的39%，其次是包括乙型肝炎在內的肝病，占比29.3%，遺傳疾病在國內項目中占比僅有19.5%。
圖6 國內3期及以上在研的小核酸藥物項目
圖片來源：中信證券
海外龍頭平臺布局
國內優(yōu)秀小核酸藥物企業(yè)不斷涌現(xiàn)
Alnylam：RNAi領域龍頭
Alnylam成立于2002年，公司專注于RNAi，廣泛布局心血管代謝、抗感染、中樞神經系統(tǒng)/眼部疾病等領域，目前已經有Onpattro（patisiran）、Givlaari（givosiran）、OXLUMO（lumasiran）、Leqvio（inclisiran）和Amvuttra（vutrisiran）5款產品上市，成功成為治療轉甲狀腺素蛋白（TTR）領域的領導者，2022年銷售額為8.94億美元，同比增長35%，預計2023年業(yè)績仍然有30%以上的增長。
目前Alnylam在研管線已經包括高血壓、乙肝、NASH、2型糖尿病等慢性病，圍繞TTR靶點，縱向形成產品梯隊，公司已經成為治療TTR領域的領導者。
圖7 Alnylam產品以及在研管線
圖片來源：中信證券
Ionis：ASO藥物領域領頭羊
Ionis成立于1989年，專注于ASO藥物的研發(fā)，目前在售的上市產品有3款分別是inotersen、Volanesorsen、Nusinersen。公司的領先能力一方面體現(xiàn)在對核苷酸的化學修飾，目前第2.5代化學修飾藥品相比是第2代化學修飾藥物效力的10倍。另一方面公司擁有核心技術平臺——配體共軛反義技術，通過配體與細胞表面受體特異性偶聯(lián)，可以將藥物高效遞送至目標細胞。
Sarepta：設計精準基因藥物發(fā)力罕見病領域
Sarepta成立于1980年，專注于RNA療法和基因治療，目前有三款治療杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）的藥物上市，分別適用于確認肌營養(yǎng)不良蛋白基因突變的外顯子45、51、53跳躍，Sarepta已經成為DMD領域領導者。
圣諾醫(yī)藥：自研遞送系統(tǒng)，差異化布局腫瘤領域
圣諾醫(yī)藥成立于2007年美國馬里蘭州，在中美均設有總部，公司專注于RNA療法，依托多肽納米顆粒PNP、GalAhead和PDoV-GalNAc等遞送平臺，已自主開發(fā)多款小核酸藥物，治療領域廣泛覆蓋腫瘤、纖維化、醫(yī)學美容、代謝和心血管疾病等。
瑞博生物中國小核酸藥物研發(fā)先驅
瑞博生物成立于2007年，致力于自主知識產權的小核酸藥物研發(fā)。公司在小核酸藥物化學修飾領域積累深厚，基于GalNAc遞送方法開發(fā)了獨有的RIBO-GalSTAR®技術平臺，目前圍繞心血管和代謝領域、肝病、眼科疾病、罕見病以及其他領域建立起豐富的臨床管線。其中靶向GCGR用于2型糖尿病的RBD4988進展最快，有望成為第一個靶向GCGR的ASO藥物。
除此之外，我國還有百奧邁科、中美瑞康、阿格納生物等布局小核酸藥物的企業(yè)，但是研究都處于比較前期的研究。
總之，經過數(shù)十年發(fā)展小核酸藥物經歷概念驗證到人體驗證，應用場景從罕見病逐步擴展至常見病，藥物設計和藥物遞送技術日益成熟。但是小核酸藥物自身的設計、修飾及遞送還需優(yōu)化；高質量的小核酸生產能力及供應鏈仍較稀缺，目前的化學合成方法存在增加雜質種類、純化難度提高的問題。
監(jiān)管層面對于小核酸藥物的質量標準尚無定論，ICH、FDA也沒有相關的指導原則，其上市審批還需要更加全面深入的評估，以確保藥物的安全性、有效性。所以未來需要在技術創(chuàng)新、生產、監(jiān)管標準和政策等方面持續(xù)努力，以推動小核酸藥物的發(fā)展和應用。
參考資料
中信證券和國信證券以及各公司官網(wǎng)。
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