GPC3靶點
GPC3，即Glypican-3，是硫酸乙酰肝素（HS）蛋白聚糖家族的成員。GPC3是一種相對分子量為66Kda的細胞外糖蛋白，通過磷脂酰肌醇錨定在細胞膜上，是細胞表面多功能的共同受體，在介導信號傳遞中發(fā)揮重要作用。同時，GPC3也屬于分泌蛋白，可通過結合胞外基質(zhì)、生長因子和蛋白酶等影響信號傳遞，在調(diào)節(jié)腫瘤的細胞增殖、分化、黏附和轉移等過程中發(fā)揮重要作用。
GPC3在健康胎兒的肝 臟和腎 臟中表達，但在成人中除了胎盤組織其它組織幾乎不表達。此外，GPC3還在多種腫瘤中差異化表達，其中在肝細胞(HCC)、非小細胞肺癌、卵巢透明細胞癌(OCCA)、特殊型胃癌(GC)等腫瘤中特異性高表達，在子宮癌、惡性間皮癌、乳腺癌、胃癌等多種腫瘤中低表達或者不表達。
研究發(fā)現(xiàn)，GPC3可參與多種信號通路，在腫瘤細胞生長中發(fā)揮重要生物學功能。然而，GPC3對癌細胞生長的作用機制尚不明確，目前主要有以下3種理論：1）Hedgehog（Hh）信號通路，GPC3可與Hh結合，導致Hh失去與其受體Ptc的結合能力。Ptc會抑制Smo蛋白活性，從而抑制下游通路；2）Wnt信號通路，GPC3過表可上調(diào)c-Myc的表達，c-Myc是經(jīng)典的Wnt信號通路的蛋白，而c-Myc也可以在轉錄水平增加GPC3的表達。有研究表明，突變的GPC3可以阻斷Wnt信號通路并且抑制Wnt信號通路依賴的腫瘤生長；3）FGF2信號通路，通過免疫共沉淀的方法，有研究發(fā)現(xiàn)，GPC3可與FGF2結合，并認為GPC3可抑制FGF2和BMP-7的活性，從而抑制肝癌的生長。
GPC3相關的信號轉導通路
GPC3被認為是腫瘤藥物開發(fā)的潛力靶點，目前全球藥企圍繞GPC3靶點開發(fā)出了多款在研藥物，詳見下表。在研GPC3靶向藥最高處于2期臨床，適應癥主要為肝細胞癌，藥物類型涉及單抗、雙抗和CAR-T療法。
全球部分在研GPC3靶向藥
圖片資料來源：公開資料
羅氏在GPC3領域布局兩款產(chǎn)品。
Codrituzumab
Codrituzumab是首 個靶向GPC3的抗體，目前處于2期臨床。不過，在治療晚期轉移性肝細胞癌的2期臨床中，Codrituzumab與安慰劑作相比并未顯著改善患者的總生存期和無進展生存期，不過臨床試驗的亞分析結果表明GC33可以改善GPC3過表達肝細胞癌患者的預后。2021年6月，羅氏旗下的中外制藥重新啟動了codrituzumab的1期臨床試驗，繼續(xù)挖掘該藥在實體瘤中的臨床價值。
ERY974
ERY974是羅氏在Codrituzumab的基礎上開發(fā)的CD3/GPC3靶向雙抗。該藥帶有2個不同的可變區(qū)，其中一個識別腫瘤抗原GPC3，另一個用于結合表達CD3抗原的T細胞。劑量爬坡1期臨床試驗結果顯示：20%以上的患者出現(xiàn)CRS反應和發(fā)熱，0.81μg/kg劑量被證實不耐受。劑量低于0.81μg/kg時，ERY974耐受性良好，經(jīng)過類固醇和抗IL-6R治療后毒副作用可控。目前，ERY974聯(lián)合阿替利珠單抗(PD-L1)和貝伐珠單抗(VE GF)治療晚期肝細胞癌的1期臨床正在招募中。
此外，康諾亞也布局了GPC3/CD3靶向雙抗，即CM350。
CM350
CM350基于康諾亞專有nTCE雙特異性抗體平臺開發(fā)，是國內(nèi)首家、全球第二個進入臨床研究的GPC3/CD3靶向雙抗。臨床前研究顯示，CM350誘導T細胞介導的腫瘤細胞殺傷（TDCC）作用有效殺傷GPC3陽性腫瘤細胞，在小鼠腫瘤模型中顯示出極高的腫瘤抑制效應。而且，基于nTCE雙抗平臺優(yōu)點，CM350在高效殺傷腫瘤細胞的同時具有良好的安全特性，避免了對正常細胞的非特異性殺傷以及減少細胞因子的伴隨釋放，降低了臨床治療中潛在的毒副作用。目前，CM350正在國內(nèi)開展一項針對晚期實體瘤的多中心、開放、單臂1/2期臨床研究。
GPC3靶向在研藥物以CAR-T療法為主，國內(nèi)外多家企業(yè)布局。
BOXR1030
BOXR1030是基于SOTIOBiotech公司專有的BOXR?平臺開發(fā)的CAR-T項目，用于治療表達GPC3的各種實體瘤。BOXR?平臺旨在提高T細胞在惡劣的腫瘤微環(huán)境中的適應性。臨床前研究已確定了BOXR1030的“bolt-on”轉基因的作用機制，并證明了其對抑制性腫瘤微環(huán)境具有抗性。與傳統(tǒng)的GPC3 CAR-T細胞對比，BOXR1030在低氧和低葡萄糖條件下，均顯示出T細胞增殖得到改善，具有更好的腫瘤殺傷能力。此外，在動物分離出的腫瘤浸潤淋巴細胞中，對比對照細胞，BOXR1030對功能障礙的抵抗力更強，并且衰竭的標志物更少。
B010-A
B010-A是由上海醫(yī)藥集團股份有限公司中央研究院研發(fā)，擁有自主知識產(chǎn)權的GPC3靶向CAR-T療法。該藥物相比傳統(tǒng)CAR-T療法，創(chuàng)新性地加入SPH-Engine結構，促進CAR-T殺傷活性，同時可以促進CAR-T細胞體內(nèi)循環(huán)，用于晚期實體瘤的治療。臨床前研究表明，B010-A具有更優(yōu)的體內(nèi)外抗腫瘤活性和更好的安全性。
TAK-102
TAK-102是武田與Noile-Immune Biotech合作開發(fā)的一款GPC3靶向CAR-T療法。在SITC-2022年會上公布的中期臨床數(shù)據(jù)顯示：截至2022年3月25日，共有4名患者入組，這4名患者均未發(fā)生劑量限制性毒 性、CRS和神經(jīng)系統(tǒng)毒 性。1名肝癌患者和1名脂肪肉瘤患者治療后評估為病情穩(wěn)定（SD），并且伴隨腫瘤標志物如AFP、LDH的變化。檢測患者外周血中TAK-102的拷貝數(shù)，存在劑量效應，與部分細胞因子IFN-γ、IL-12/-23 p40，IL-10的變化趨勢相關。
Ori-C101
Ori-C101擁有獨立知識產(chǎn)權的高特異性高親和力的靶向GPC3全人源抗體序列和獨特的信號激活元件Ori，擬用于治療晚期肝細胞癌成人患者。信號激活域元件Ori能成倍提升記憶性免疫細胞的擴增效率，有效突破腫瘤微環(huán)境中的細胞外基質(zhì)的物理屏障，抵御腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，顯著增強CAR-T在體內(nèi)的抗腫瘤活性和持久性，具有更好的防止復發(fā)潛力。在過往的臨床研究中，Ori-C101已經(jīng)在GPC3陽性晚期肝癌患者中表現(xiàn)出良好安全性和有效性。2021 ASCO年會上公布的1期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：截止至2021年3月31日，Ori-C101達到了44%的客觀緩解率（ORR），78%疾病控制率（DCR）。
除了上述藥物，National Cancer Center Of Japan還研發(fā)出了GPC3靶向治療肝細胞癌的腫瘤疫 苗GPC-3298306，目前已進入2期臨床。
總 結
目前，越來越多的證據(jù)表明GPC3是腫瘤藥物開發(fā)的一個潛力靶點，尤其是在肝細胞癌領域。作為生物標志物，GPC3在肝細胞癌的早期診斷、預后判斷和免疫治療中的價值已經(jīng)逐步顯現(xiàn)。然而，目前全球還沒有GPC3靶向藥獲批上市，不過已有多款在研藥物進入臨床試驗階段。我國藥企，如科濟藥業(yè)、原啟生物、康諾亞等也積極布局GPC3靶點，尤其是科濟藥業(yè)，目前已有3款PC3靶向CAR-T療法進入1期臨床。
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