動(dòng)物制藥廠

       近日動(dòng)物制藥廠迎來了本年度第一次常規(guī)的GMP符合性檢查，當(dāng)然本地監(jiān)管部門已經(jīng)說了三次要來檢查了，但始終都是煙 霧彈，有一次是周一下班前通知要來，接到通知后，公司領(lǐng)導(dǎo)馬上布置迎檢工作，強(qiáng)調(diào)今晚不睡也要把現(xiàn)場整理好。但第二天等了很久檢查組都沒有來。不過這次可能是真的要來了，因?yàn)楝F(xiàn)在是三月底了，可能政府藥監(jiān)部門的第一季度的檢查工作量還沒完成吧，趕在第一季度末這幾天來了。

       結(jié)果這次是真的，如期而至了。檢查組按時(shí)到了，本次檢查主要涉及動(dòng)物制藥廠多條生產(chǎn)線，除了剛剛飛檢的808車間以外，其它車間都有涉及，硬膠囊劑、片劑、口服液、軟膠囊、丸劑、水針都有品種要迎檢。并且本次檢查時(shí)間也很長，第一季度的最后一周，5天檢查時(shí)間。

       檢查組經(jīng)過5天的奮戰(zhàn)，最終結(jié)果還是通過，但也落了不少不符合項(xiàng)，我們俗稱“落條”。也就是檢查組給你單位開出的不符合項(xiàng)后面都是有依據(jù)的，沒有憑空亂來。下面就將部分條款列給大家，并將我動(dòng)物制藥廠所針對不符合項(xiàng)所采取的糾正和預(yù)防措施一并附上，供廣大同仁參考。

       不符合項(xiàng)1：B級區(qū)使用的膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)罐表面微生物監(jiān)測記錄中未登記轉(zhuǎn)運(yùn)罐的編號。（附錄11條）

       缺陷描述：

       B級區(qū)使用的膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)罐有6個(gè)，按車間環(huán)境監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，操作人員只需隨機(jī)選取其中2個(gè)膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)罐進(jìn)行表面微生物監(jiān)測。檢查官在檢查表面微生物監(jiān)測記錄時(shí)，發(fā)現(xiàn)操作員未在該記錄中注明所選取的膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)罐的編號。

       原因分析：

       《車間環(huán)境監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》規(guī)定不夠詳細(xì)，未明確要求表面微生物監(jiān)測取樣時(shí)，如同一房間內(nèi)有兩個(gè)或兩個(gè)以上相同設(shè)備或容器時(shí)，應(yīng)在相應(yīng)監(jiān)測記錄中注明所選取設(shè)備或容器的具體編號。

       風(fēng)險(xiǎn)評估：

       如B級區(qū)使用的膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)罐表面微生物監(jiān)測記錄中不登記轉(zhuǎn)運(yùn)罐的編號，存在當(dāng)監(jiān)測結(jié)果出現(xiàn)異常時(shí)，無法有效追蹤的風(fēng)險(xiǎn)，有混淆的可能。但經(jīng)核查本次“無標(biāo)題注射液擬灌裝驗(yàn)證”及工藝驗(yàn)證中涉及的膠塞轉(zhuǎn)運(yùn)罐表面微生物監(jiān)測記錄，其結(jié)果均符合要求，未出現(xiàn)過不合格現(xiàn)象，屬低風(fēng)險(xiǎn)。（這樣說就低風(fēng)險(xiǎn)了？呵呵?。?/p>

       整改措施：

       （1）修訂車間環(huán)境監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，明確規(guī)定在表面微生物監(jiān)測取樣時(shí)，如取樣涉及有兩個(gè)或兩個(gè)以上相同設(shè)備時(shí)，應(yīng)在相應(yīng)監(jiān)測記錄中注明所選取設(shè)備的具體編號。

       （2）對操作人員進(jìn)行修訂后車間環(huán)境監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及記錄的培訓(xùn)和效果評估。

       整改完成：

       （1）車間環(huán)境監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行了修訂，“明確要求表面微生物取樣時(shí)，“如取樣涉及在兩個(gè)或兩個(gè)以上相同設(shè)備，需在記錄中注明設(shè)備的編號”。修訂后車間環(huán)境監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程已附在整改報(bào)告后。

       規(guī)程修訂后對操作人員進(jìn)行了修訂后的培訓(xùn)和效果評估。培訓(xùn)簽到表和記錄表見附件。

       負(fù)責(zé)部門及負(fù)責(zé)人：質(zhì)量部 猴部長

       完成日期：2033年13月36日

       不符合項(xiàng)2：某名稱水針劑的含量測定的稱量操作在陽性菌對照室進(jìn)行，理化55室內(nèi)的電子天平處于房間回風(fēng)口下側(cè)，會造成干擾。（GMP第64條）；

       缺陷描述：

       注射用某水針含量測量的稱量用天平放置在陽性菌對照室，檢查官認(rèn)為此產(chǎn)品屬抑菌劑，會對陽性菌操作造成干擾。

       理化55室內(nèi)的電子天平處于房間回風(fēng)口下側(cè)，檢查官認(rèn)為回風(fēng)口內(nèi)氣流會對電子天平稱量造成干擾。

       原因分析：

       崗位人員認(rèn)為陽性菌對照室各項(xiàng)操作在生物安全柜內(nèi)進(jìn)行，生物安全柜可以保護(hù)陽性菌的操作不會影響外界環(huán)境，也不會受外界環(huán)境影響，未考慮到注射用某水針含量測定的稱量會對陽性菌對照室的操作造成干擾。

       崗位人員對理化55室內(nèi)的天平定位時(shí)，沒有考慮到天平放置在房間回風(fēng)口下側(cè)，會對天平的稱量造成干擾。

       風(fēng)險(xiǎn)評估：

       注射用某水針含量測量的稱量用天平放置在陽性菌對照室，因其抑菌性，存在影響陽性菌操作的風(fēng)險(xiǎn)。但經(jīng)對比效價(jià)測量的稱量用天平放置于陽性菌對照室之前與之后的陽性菌檢測的相關(guān)記錄，陽性菌的傳代、計(jì)數(shù)、鑒別各項(xiàng)操作均無明顯差異，屬低風(fēng)險(xiǎn)。

       理化55室內(nèi)的電子天平處于房間回風(fēng)口下側(cè)，回風(fēng)口內(nèi)氣流會影響天平稱量操作，存在稱量不準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)。但操作人員在理化55室內(nèi)進(jìn)行電子天平稱量時(shí)，房間排風(fēng)系統(tǒng)不開啟，回風(fēng)口氣流不會影響到天平稱量操作，屬低風(fēng)險(xiǎn)。

       整改措施：

       （1）立即將測量用天平移至記錄間，陽性菌對照室僅用于陽性菌操作，確保效價(jià)稱量操作和陽性菌對照室的操作均不會受到干擾。

       （2）制作天平罩，將理化三室內(nèi)的電子天平罩住，防止回風(fēng)口對樣品稱量的影響。

       （3）檢查質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室各房間設(shè)置，是否存在相互影響的風(fēng)險(xiǎn)，如有立即整改。

       整改完成：

       （1）已將測量用天平移至記錄間，陽性菌對照室僅用于陽性菌操作，確保效價(jià)稱量操作和陽性菌對照室的操作均不會受到干擾。整改后照片見附件（有圖有真象？）。

       （2）已完成了天平罩的制作，將理化三室內(nèi)的電子天平罩住，防止回風(fēng)口對稱量的影響。整改后照片見附件。

       （3）檢查質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室各房間設(shè)置，未發(fā)現(xiàn)其他房間設(shè)置存在相互影響的風(fēng)險(xiǎn)。

       負(fù)責(zé)部門及負(fù)責(zé)人：質(zhì)檢部 豬部長

       完成日期：2033年13月88日

       不符合項(xiàng)3：已開封的某品種對照品未納入臺賬管理（GMP第227條）

       缺陷描述：

       檢查員在檢查標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）時(shí)，發(fā)現(xiàn)2023.03.15日已開封的某品種對照品，只在《標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）領(lǐng)用記錄》上記錄了領(lǐng)用信息，而剩余標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）的使用管理未建立臺賬。

       原因分析：

       標(biāo)準(zhǔn)品管理人員考慮不全面，僅建立了整支標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）的領(lǐng)用記錄，而未建立已開封標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）的使用管理臺賬。

       風(fēng)險(xiǎn)評估：

       已開封的某品種對照品未納入臺賬管理，標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）管理不完善，存在標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）數(shù)量和使用情況無法追溯的風(fēng)險(xiǎn)。但我公司對于可以多次使用的標(biāo)準(zhǔn)品（對照品），均嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）的儲存、使用要求儲存和使用，且檢驗(yàn)記錄中均詳細(xì)記錄了所使用的標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）的數(shù)量和批號，可以對標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）的數(shù)量和使用情況進(jìn)行追溯，屬低風(fēng)險(xiǎn)。

       整改措施：

       （1）建立已開封標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）使用臺賬，詳細(xì)記錄已開封標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）的使用情況。

       （2）對標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）管理人員及使用人員進(jìn)行培訓(xùn)，要求標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）使用人員使用后及時(shí)交接剩余的標(biāo)準(zhǔn)品（對照品），標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）管理人員及時(shí)登記《已開封標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）使用臺賬》，對培訓(xùn)效果進(jìn)行評估。

       整改完成：

       （1）已建立已開封標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）使用臺賬，詳細(xì)記錄已開封標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）的使用情況。已開封標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）使用臺賬見附件

       （2） 月 日，對標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）管理人員及使用人員進(jìn)行培訓(xùn)，要求標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）使用人員使用后及時(shí)交接剩余的標(biāo)準(zhǔn)品（對照品），標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）管理人員及時(shí)登記《已開封標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）使用臺賬》，對培訓(xùn)效果進(jìn)行評估。培訓(xùn)簽到表及記錄表見附件

       負(fù)責(zé)部門及負(fù)責(zé)人：質(zhì)檢部 豬部長

       完成日期：2033年13月66日

       不符合項(xiàng)4：設(shè)備清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法的建立未進(jìn)行靈敏度驗(yàn)證。（GMP第143條）

       缺陷描述：

       檢查官在檢查設(shè)備清潔驗(yàn)證時(shí)發(fā)現(xiàn)，我公司對設(shè)備清潔驗(yàn)證中殘留物檢驗(yàn)方法進(jìn)行了回收率測試，未進(jìn)行檢驗(yàn)方法靈敏度的驗(yàn)證。

       原因分析：

       《某品種含量測定方法驗(yàn)證》中，對該方法（效價(jià)法）的準(zhǔn)確度、精密度、線性關(guān)系和穩(wěn)定性進(jìn)行了驗(yàn)證，但該驗(yàn)證相關(guān)方案、記錄、報(bào)告未與設(shè)備清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法一并歸檔。

       風(fēng)險(xiǎn)評估：

       如設(shè)備清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法的建立未進(jìn)行靈敏度驗(yàn)證，則不能判斷該檢驗(yàn)方法的有效性。但《某品種含量測定方法驗(yàn)證》中，對含量檢驗(yàn)方法進(jìn)行了驗(yàn)證，準(zhǔn)確度測定試驗(yàn)值與估計(jì)效價(jià)比值在95%-185%之間，RSD值為0.0004%；精密度和重現(xiàn)性符合確認(rèn)要求；某品種標(biāo)準(zhǔn)品濃度lg值與抑菌圈直徑呈線性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)為0.9999996，線性驗(yàn)證范圍為10u/ml-12 u /ml；穩(wěn)定性確認(rèn)符合要求。

       設(shè)備清潔驗(yàn)證中殘留樣品的控制標(biāo)準(zhǔn)為51.138 mg/簽，回收率60%,理論值應(yīng)為30 U /簽，制備的溶液濃度為5 u /ml和10 u /ml，此兩個(gè)濃度均在《注射用某品種含量測定方法驗(yàn)證》線性回歸驗(yàn)證范圍內(nèi),屬于低風(fēng)險(xiǎn)。

       整改措施：

       （1）重新起草設(shè)備清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法補(bǔ)充驗(yàn)證方案及報(bào)告。

       （2）將注射用某品種的方法學(xué)驗(yàn)證的線性測定內(nèi)容及相關(guān)記錄復(fù)印后與設(shè)備清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法補(bǔ)充驗(yàn)證一并歸檔保存。

       整改完成：

       （1）已完成了設(shè)備清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法補(bǔ)充驗(yàn)證方案及報(bào)告。見附件。

       （2）已將《注射用某品種的方法學(xué)驗(yàn)證》的線性測定內(nèi)容及相關(guān)記錄復(fù)印后與設(shè)備清潔驗(yàn)證檢驗(yàn)方法補(bǔ)充驗(yàn)證一并歸檔保存。整改后照片見附件

       負(fù)責(zé)部門及負(fù)責(zé)人：質(zhì)檢部 豬部長

       完成日期：2033年13月76日

       不符合項(xiàng)5：未根據(jù)無菌凍干制劑的生產(chǎn)特點(diǎn)在原輔料質(zhì)量控制中增加細(xì)菌內(nèi)毒素檢測項(xiàng)目（GMP附錄第52條）：

       缺陷描述：

       本次認(rèn)證品種注射用某品種所用原料為某品種，輔料為枸X酸、甘X醇。檢察官看某品種原料標(biāo)準(zhǔn)時(shí)提出需要根據(jù)凍干制劑的生產(chǎn)特點(diǎn)對原輔料質(zhì)量控制中增加細(xì)菌內(nèi)毒素檢測項(xiàng)目。

       原因分析：

       因注射用某品種為老廠轉(zhuǎn)移的老品種，已有96年生產(chǎn)歷史，生產(chǎn)工藝成熟穩(wěn)定、物料供應(yīng)商未發(fā)生任何變更；對注射用某品種成品檢測結(jié)果回顧，未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌內(nèi)毒素有超標(biāo)現(xiàn)象，故未考慮增加原輔料細(xì)菌內(nèi)毒素的檢測項(xiàng)目。

       風(fēng)險(xiǎn)評估：

       如不對原輔料內(nèi)毒素進(jìn)行控制，存在最終成品細(xì)菌內(nèi)毒超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)。但注射用某品種工藝驗(yàn)證時(shí)，對配后、過濾前的料液進(jìn)行了細(xì)菌內(nèi)毒素的檢測，檢測結(jié)果小于25EU/ML，符合要求；工藝驗(yàn)證的最終成品細(xì)菌內(nèi)毒素檢測項(xiàng)目也均合格，故屬于低風(fēng)險(xiǎn)。

       整改措施：

       （1）修訂無菌制劑用原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加無菌制劑用原輔料細(xì)菌內(nèi)毒素的檢測項(xiàng)目。

       （2）修訂非無菌原輔料取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，規(guī)定無菌制劑所用原輔料內(nèi)毒素檢測用樣品的取樣方法及注意事項(xiàng)。

       （3）起草某品種內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、枸X酸內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、甘X醇內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

       （4）對取樣人員及檢驗(yàn)操作人員進(jìn)行修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的培訓(xùn)及效果評估。

       整改完成：

       （1）已對《某品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》、《枸X酸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》、《甘X醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行了修訂，增加了細(xì)菌內(nèi)毒素的檢測項(xiàng)目。修訂后《某品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》、《枸X酸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》、《甘X醇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》見附件

       （2）已對非無菌原輔料取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行了修訂，規(guī)定無菌制劑所用原輔料內(nèi)毒素檢測用樣品的取樣方法及注意事項(xiàng)。修訂后《非無菌原輔料取樣標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》見附件

       （3）起草了《某品種內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《枸X酸內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《甘X醇內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》?！赌称贩N內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《枸X酸內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》、《甘X醇內(nèi)毒素檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》見附件

       （4）對取樣人員及檢驗(yàn)操作人員進(jìn)行修訂后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的培訓(xùn)及效果評估。培訓(xùn)簽到表

       負(fù)責(zé)部門及負(fù)責(zé)人：質(zhì)檢部 羊副部長

       完成日期：2033年13月46日

       質(zhì)檢部每次檢查都是“重災(zāi)區(qū)”，豬總壓力山大啊。看來還要針對此項(xiàng)檢查整改情況再來一次部門內(nèi)部自檢啊。