羅氏布局類(lèi)器官技術(shù)：新藥研發(fā)的下一個(gè)風(fēng)口

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作者：瀑布來(lái)源：藥智頭條

2023-05-09

近日，全球制藥巨頭羅氏公司宣布成立人類(lèi)生物學(xué)研究所，致力于研究類(lèi)器官等人類(lèi)模型系統(tǒng)。該研究所旨在利用這些模型系統(tǒng)提高對(duì)器官功能和疾病的理解，加速藥物的研發(fā)和發(fā)現(xiàn)，最終實(shí)現(xiàn)縮短藥物上市的時(shí)間，讓患者從中受益。

近日，全球制藥巨頭羅氏（Roche）公司宣布成立人類(lèi)生物學(xué)研究所（Institute of Human Biology，IHB），致力于研究類(lèi)器官（organoid）等人類(lèi)模型系統(tǒng)。該研究所旨在利用這些模型系統(tǒng)提高對(duì)器官功能和疾病的理解，加速藥物的研發(fā)和發(fā)現(xiàn)，最終實(shí)現(xiàn)縮短藥物上市的時(shí)間，讓患者從中受益。

那么，什么是類(lèi)器官技術(shù)？會(huì)是新藥研發(fā)的下一個(gè)風(fēng)口嗎？

加速新藥研發(fā)利器：類(lèi)器官技術(shù)

類(lèi)器官是一種近年來(lái)備受矚目的生物技術(shù)，它可以從干細(xì)胞中自組裝形成具有特定功能和形態(tài)的“小器官”，可以作為人體組織的模型用于研究各種疾病和藥物反應(yīng)。

要構(gòu)建一個(gè)類(lèi)器官，首先需要從干細(xì)胞中分化出特定器官的細(xì)胞，再通過(guò)三維培養(yǎng)技術(shù)，使其自組織形成的三維結(jié)構(gòu)。

類(lèi)器官的構(gòu)建要素及細(xì)胞來(lái)源

圖1 類(lèi)器官的構(gòu)建要素及細(xì)胞來(lái)源

圖片來(lái)源：Maarten B. Rookmaaker et al., Nature Reviews Nephrology

構(gòu)建一個(gè)類(lèi)器官一般采用兩種類(lèi)型的干細(xì)胞作為“原材料”：（1）多能干細(xì)胞PSCs（即胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞），以及（2）器官特異性成體干細(xì)胞（ASCs）。這兩種方法都利用了干細(xì)胞在培養(yǎng)過(guò)程中不斷擴(kuò)增并且具備分化的潛力。

近10年來(lái)，多種3D培養(yǎng)技術(shù)不斷更新，通過(guò)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞生長(zhǎng)因子的優(yōu)化，利用PSCs和ASCs在培養(yǎng)中分化時(shí)可以自組裝成具有組織特異性結(jié)構(gòu)的能力，構(gòu)建出一定大小的類(lèi)器官，以實(shí)現(xiàn)對(duì)體內(nèi)器官的模擬。

目前，體外培養(yǎng)的類(lèi)器官具有多種類(lèi)型，包括腦、腎臟、肺、腸道和視網(wǎng)膜等，這些類(lèi)器官不僅在結(jié)構(gòu)上類(lèi)似體內(nèi)組織，而且具有相應(yīng)的生理功能，這使得類(lèi)器官技術(shù)成了在實(shí)驗(yàn)室中模擬人類(lèi)器官發(fā)育和多種病理情況的有效手段。

可以從多能性干細(xì)胞出發(fā)，培養(yǎng)出多種不同的類(lèi)器官，這些類(lèi)器官的形成需要特定的生長(zhǎng)信號(hào)因子，以模擬胚胎器官的發(fā)育過(guò)程。

圖2 可以從多能性干細(xì)胞出發(fā)，培養(yǎng)出多種不同的類(lèi)器官，這些類(lèi)器官的形成需要特定的生長(zhǎng)信號(hào)因子，以模擬胚胎器官的發(fā)育過(guò)程。

圖片來(lái)源：Hans Clevers et al., Cell

長(zhǎng)期以來(lái)，藥物研發(fā)過(guò)程低效、緩慢且昂貴。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在腫瘤治療藥物研發(fā)方面，經(jīng)過(guò)臨床前研究開(kāi)發(fā)的藥物中，只有5%能夠在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出效果。這種高淘汰率主要是由于早期試驗(yàn)階段缺乏優(yōu)秀的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，目前采用的?xì)胞系和動(dòng)物模型往往不能準(zhǔn)確反映出藥物的實(shí)際臨床效果。因此，優(yōu)化藥物早期試驗(yàn)中使用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ统闪送苿?dòng)藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)開(kāi)發(fā)下一代臨床前模型的一個(gè)重要目標(biāo)。

在這樣的背景下，類(lèi)器官技術(shù)逐漸成為新藥研發(fā)領(lǐng)域的重要工具之一，其可以在很大程度上減少動(dòng)物試驗(yàn)的需求，更好地模擬人體的器官特征，加快新藥的研發(fā)和上市速度。

Hans Clevers加盟羅氏

加速類(lèi)器官技術(shù)布局

在類(lèi)器官技術(shù)用于新藥研發(fā)浪潮的背景下，羅氏公司早先已經(jīng)開(kāi)始類(lèi)器官研究的布局。2022年2月，羅氏公司聘請(qǐng)了類(lèi)器官領(lǐng)域的先驅(qū)Hans Clevers博士擔(dān)任羅氏藥物研究和早期開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人。

在學(xué)術(shù)界，Hans Clevers是細(xì)胞和分子生物學(xué)領(lǐng)域的著名科學(xué)家，曾經(jīng)在荷蘭的烏德勒支大學(xué)和皇家荷蘭科學(xué)院任職。他的一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性研究成果是發(fā)現(xiàn)了腸道干細(xì)胞，并建立了相應(yīng)的干細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)，這項(xiàng)技術(shù)被廣泛應(yīng)用于腸道疾病的研究和治療。

隨著類(lèi)器官技術(shù)的發(fā)展，Hans Clevers也逐漸將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了這個(gè)領(lǐng)域。他在類(lèi)器官技術(shù)方面取得了許多重要成果，例如建立了人類(lèi)肝臟和腎臟等多種類(lèi)器官模型，這些模型不僅可以用于疾病的研究，還可以作為藥物篩選的重要工具。

Hans Clevers加入羅氏后，將負(fù)責(zé)羅氏藥物研究和早期開(kāi)發(fā)的工作。他將領(lǐng)導(dǎo)羅氏在類(lèi)器官技術(shù)方面的研究和開(kāi)發(fā)，并探索如何將這些技術(shù)應(yīng)用于藥物研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)。

羅氏官網(wǎng)關(guān)于Hans Clevers的介紹

圖片來(lái)源：羅氏官網(wǎng)關(guān)于Hans Clevers的介紹

作為全球類(lèi)器官技術(shù)領(lǐng)域的開(kāi)拓者，Hans Clevers及其團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域的研究成果備受關(guān)注。

2013年，Hans Clevers參與創(chuàng)辦了類(lèi)器官技術(shù)孵化公司Hubrecht Organoid Technology（HUB），這也是全球類(lèi)器官最早的研發(fā)中心。HUB類(lèi)器官技術(shù)基于Hans Clever實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的Lgr5干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)成果，隨后發(fā)展出第一款“培養(yǎng)皿中的小腸”技術(shù)。HUB類(lèi)器官技術(shù)不需要干細(xì)胞的重編程或轉(zhuǎn)化，而是采用了成體干細(xì)胞（ASCs）作為構(gòu)建細(xì)胞類(lèi)型，進(jìn)而開(kāi)發(fā)出患病和健康的類(lèi)器官，保留原始組織的基因組和表觀遺傳學(xué)特征。目前，HUB已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一系列標(biāo)準(zhǔn)化的類(lèi)器官疾病類(lèi)型，構(gòu)建了患者來(lái)源的類(lèi)器官活體庫(kù)，這些類(lèi)器官在長(zhǎng)期培養(yǎng)中是穩(wěn)定的，可以擴(kuò)增和冷凍保存用于多種應(yīng)用。

此外，HUB還開(kāi)發(fā)了一種類(lèi)器官藥物篩選工具，用于開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證藥物，支持小分子和大分子的療效篩選，并減少研發(fā)化合物所需的時(shí)間和成本。

近期發(fā)表在《自然癌癥》雜志上的一篇論文展示了用結(jié)腸直腸癌類(lèi)器官鑒定了一種引導(dǎo)雙特異性抗體，其在開(kāi)發(fā)初期的5年內(nèi)即達(dá)到了臨床試驗(yàn)階段，從而證明了在藥物開(kāi)發(fā)中減少和替代動(dòng)物模型的可行性。

類(lèi)器官應(yīng)用類(lèi)型

圖片來(lái)源：Hubrecht Organoid Technology官方網(wǎng)站

多家生物公司紛紛布局

類(lèi)器官技術(shù)方興未艾

與類(lèi)器官相關(guān)的新技術(shù)正在以指數(shù)級(jí)別增長(zhǎng)，使其成為了在免疫腫瘤學(xué)、炎癥性疾病、感染性疾病和毒理學(xué)中具有臨床相關(guān)性的新型臨床前模型。

此前，類(lèi)器官研發(fā)企業(yè)大多通過(guò)出售產(chǎn)品間接為藥企提供服務(wù)。2015年以后，越來(lái)越多的藥企通過(guò)購(gòu)買(mǎi)產(chǎn)品、合作授權(quán)以及投資等形式直接入場(chǎng)，進(jìn)一步推動(dòng)了該領(lǐng)域的發(fā)展。

• 2015年，強(qiáng)生購(gòu)買(mǎi)Emulate公司的血栓芯片，用于檢測(cè)其在已上市藥物或在研藥物中的促血凝特性。

• 2018年5月，輝瑞與HUB合作開(kāi)發(fā)人類(lèi)腸道類(lèi)器官平臺(tái)，用來(lái)研究克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病。

• 2021年，賽諾菲與Hesperos合作，共同進(jìn)行NCT04658472臨床前研究，并且該項(xiàng)目還是FDA批準(zhǔn)的全球首個(gè)完全基于“類(lèi)器官芯片”研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥。

在我國(guó)，近年來(lái)類(lèi)器官的研究進(jìn)展迅速，并且隨著資本市場(chǎng)的關(guān)注，相關(guān)企業(yè)得到了多輪融資。

如2022年，創(chuàng)芯國(guó)際完成1億元Pre B輪融資；丹望醫(yī)療完成數(shù)千萬(wàn)元天使輪融資和1.2億人民幣A輪融資。

藥企方面，百濟(jì)神州與創(chuàng)芯國(guó)際簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同建立類(lèi)器官新藥研發(fā)技術(shù)平臺(tái)。恒瑞醫(yī)藥的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)部門(mén)也建立了體外類(lèi)器官培養(yǎng)，實(shí)現(xiàn)在模擬的人體器官及腫瘤微環(huán)境中進(jìn)行藥物研究。

創(chuàng)芯國(guó)際