近20年來(lái)，全球藥企在阿爾茨海默癥（AD）新藥領(lǐng)域的研究幾乎全軍覆沒(méi)，上市的藥物基本只能延緩而無(wú)法有效治愈，這為AD的治療蒙上了厚厚的陰云。
好在隨著AD藥物的接連進(jìn)展，這個(gè)時(shí)代最困難的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)之一，也逐步被攻破。
值得一提的是，隨著禮來(lái)Aβ抗體Donanemab治療阿爾茨海默癥三期臨床的最新數(shù)據(jù)公布，股價(jià)大漲的禮來(lái)，一度憑借4000億美元成為全球純藥企市值第一。
好消息不斷，
兩款重磅AD藥物更新進(jìn)展
近日，F(xiàn)DA宣布補(bǔ)充批準(zhǔn)大冢制藥/靈北制藥共同研發(fā)的Rexulti口服片劑用于治療與阿爾茨海默癥引起的相關(guān)的躁動(dòng)，也就是阿爾茨海默癥激越癥，這是FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)針對(duì)該適應(yīng)癥的治療藥物。
根據(jù)其臨床結(jié)果，使用Rexulti治療的患者在第12周時(shí)與安慰劑組患者相比，在總CMAI評(píng)分方面顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。
最終，F(xiàn)DA委員會(huì)以9：1的投票結(jié)果，同意Rexulti新適應(yīng)癥上市，但同時(shí)Rexulti將保留該藥物的黑框警告，因?yàn)榻邮茉擃愃幬锏睦夏昊颊咚劳鲲L(fēng)險(xiǎn)增加。
什么是阿爾茨海默癥激越？一般來(lái)說(shuō)，阿爾茨海默癥患者如若表現(xiàn)出坐立不安、情緒激動(dòng)、大喊大叫甚至作出一些攻擊性的動(dòng)作，這些行為則都可以歸為阿爾茨海默癥激越癥。
而激越行為又是阿爾茨海默癥常見(jiàn)的癥狀，大約有50%-70%的阿爾茨海默癥患者都會(huì)具有激越癥狀。
圖1 首 款阿爾茨海默癥激越藥物REXULTI獲FDA批準(zhǔn)
圖片來(lái)源：fda.gov
無(wú)獨(dú)有偶，禮來(lái)的阿爾茨海默癥新藥也沖出重圍。
近日，禮來(lái)宣布用于治療阿爾茨海默癥的新藥Donanemab臨床3期試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。
同安慰劑相比，Donanemab可以延緩35%的認(rèn)知衰退以及40%的日常生活能力下降速度。基于臨床3期實(shí)驗(yàn)結(jié)果，禮來(lái)預(yù)計(jì)在本季度內(nèi)向FDA遞交上市申請(qǐng)，與此同時(shí)，禮來(lái)公司也借勢(shì)突破4000億美元市值。
相比于近期上市的兩款治療阿爾茨海默癥的藥物Aducanumab以及Lecanemab，Donanemab的臨床數(shù)據(jù)無(wú)疑是更為優(yōu)秀的。
Donanemab的臨床3期試驗(yàn)成功無(wú)疑是為“Aβ假說(shuō)”注入一劑強(qiáng)心針，β淀粉樣蛋白在大腦中沉積阻礙了神經(jīng)信號(hào)傳遞，導(dǎo)致了患者認(rèn)知下降學(xué)說(shuō)，正在殺入阿爾茨海默癥藥物研發(fā)的決賽圈。
AD藥物研發(fā)為何“難產(chǎn)”？
據(jù)估算，每年因?yàn)榘柎暮ＤY所造成的的社會(huì)總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高達(dá)11406億元。面對(duì)人口老齡化加劇，阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)已迫在眉睫。
但在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，AD藥物的研發(fā)，幾乎“全軍覆沒(méi)”。
自2003年開(kāi)始，各醫(yī)藥巨頭踏足阿爾茨海默癥領(lǐng)域至今已有20時(shí)間，卻只有阿爾茨海默癥Aducanumab、Lecanemab以及Rexulti獲批上市。
可以說(shuō)，阿爾茨海默癥藥物是全球臨床研發(fā)失敗率最高的新藥，《科學(xué)美國(guó)人》期刊曾提到，阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)成功率只有不到0.4%。
縱觀所有類型疾病領(lǐng)域，神經(jīng)退行性疾病藥物的研發(fā)之所以較為困難，是因?yàn)槠渲虏C(jī)制成謎。
當(dāng)前，阿爾茨海默癥的致病機(jī)理主流學(xué)說(shuō)有3種，分別是Aβ級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)、Tau蛋白異常磷酸化學(xué)說(shuō)以及膽堿能學(xué)說(shuō)。
• Aβ級(jí)聯(lián)學(xué)說(shuō)
大腦中淀粉樣沉積的主要成分，是一段名為Aβ的蛋白片段，該蛋白片段是一種人體正常蛋白-淀粉樣前體蛋白的酶切產(chǎn)物。
目前的科研結(jié)果表明，Aβ蛋白片段的產(chǎn)生和阿爾茨海默病有密切關(guān)系，是阿爾茨海默病的主要病理特征之一。
當(dāng)前獲批的阿爾茨海默癥Aducanumab、Lecanemab以及臨床3期成功的Donanemab都是基于該學(xué)說(shuō)。
• Tau蛋白異常磷酸化學(xué)說(shuō)
除了淀粉樣沉積，阿爾茨海默病的另一個(gè)特征就是神經(jīng)纖維纏結(jié)，神經(jīng)纖維纏結(jié)產(chǎn)生的原因是細(xì)胞內(nèi)的Tau蛋白過(guò)度磷酸化。
• 膽堿能學(xué)說(shuō)
膽堿能學(xué)說(shuō)也是最早的一種關(guān)于阿爾茨海默癥致病機(jī)理的學(xué)說(shuō)。
FDA目前已批準(zhǔn)多款治療阿爾茨海默癥的膽堿酶抑制劑類藥物，如Namzaric以及易倍申，但是該類藥物對(duì)阿爾茨海默癥的治療效果有限。
……
致病機(jī)制成謎下，誰(shuí)將率先撞線，成為AD新藥的引領(lǐng)者？
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球共有42項(xiàng)在研的三期臨床試驗(yàn)，其中有4款值得重點(diǎn)關(guān)注：
表1 值得關(guān)注的臨床3期階段阿爾茨海默癥藥物
數(shù)據(jù)來(lái)源：clinicaltrials.gov
Remternetug是禮來(lái)所研發(fā)的一款阿爾茨海默癥藥物，預(yù)計(jì)2025年10月可完成試驗(yàn)。
Remternetug是Donanemab的后續(xù)產(chǎn)品，即下一代N3pG淀粉樣蛋白抗體。而在2023年舉辦的阿爾茨海默病和帕金森病國(guó)際會(huì)議上禮來(lái)也公布了Remternetug的相關(guān)臨床結(jié)果。
數(shù)據(jù)顯示，Remternetug可快速清除斑塊，給藥169天后，24例受試者中有18人淀粉樣蛋白實(shí)現(xiàn)了清除。
作為Donanemab的2代產(chǎn)品，Remternetug又如何不讓人期待呢？
小 結(jié)
盡管阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)是全球公認(rèn)的黑洞，背后的市場(chǎng)依舊吸引無(wú)數(shù)藥企爭(zhēng)相布局。期待革命性突破出現(xiàn)的那一天，讓所有患者都可以永遠(yuǎn)年輕并自在地生活著。
參考文獻(xiàn)：
1、阿爾茨海默癥：腦海中的橡皮擦
2、阿爾茨海默病新藥為何“難產(chǎn)”
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