近20年來，全球藥企在阿爾茨海默癥（AD）新藥領域的研究幾乎全軍覆沒，上市的藥物基本只能延緩而無法有效治愈，這為AD的治療蒙上了厚厚的陰云。
好在隨著AD藥物的接連進展，這個時代最困難的醫(yī)學挑戰(zhàn)之一，也逐步被攻破。
值得一提的是，隨著禮來Aβ抗體Donanemab治療阿爾茨海默癥三期臨床的最新數(shù)據(jù)公布，股價大漲的禮來，一度憑借4000億美元成為全球純藥企市值第一。
好消息不斷，
兩款重磅AD藥物更新進展
近日，F(xiàn)DA宣布補充批準大冢制藥/靈北制藥共同研發(fā)的Rexulti口服片劑用于治療與阿爾茨海默癥引起的相關的躁動，也就是阿爾茨海默癥激越癥，這是FDA批準的首 個針對該適應癥的治療藥物。
根據(jù)其臨床結果，使用Rexulti治療的患者在第12周時與安慰劑組患者相比，在總CMAI評分方面顯示出具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善。
最終，F(xiàn)DA委員會以9：1的投票結果，同意Rexulti新適應癥上市，但同時Rexulti將保留該藥物的黑框警告，因為接受該類藥物的老年患者死亡風險增加。
什么是阿爾茨海默癥激越？一般來說，阿爾茨海默癥患者如若表現(xiàn)出坐立不安、情緒激動、大喊大叫甚至作出一些攻擊性的動作，這些行為則都可以歸為阿爾茨海默癥激越癥。
而激越行為又是阿爾茨海默癥常見的癥狀，大約有50%-70%的阿爾茨海默癥患者都會具有激越癥狀。
圖1 首 款阿爾茨海默癥激越藥物REXULTI獲FDA批準
圖片來源：fda.gov
無獨有偶，禮來的阿爾茨海默癥新藥也沖出重圍。
近日，禮來宣布用于治療阿爾茨海默癥的新藥Donanemab臨床3期試驗達到主要終點和關鍵次要終點。
同安慰劑相比，Donanemab可以延緩35%的認知衰退以及40%的日常生活能力下降速度。基于臨床3期實驗結果，禮來預計在本季度內向FDA遞交上市申請，與此同時，禮來公司也借勢突破4000億美元市值。
相比于近期上市的兩款治療阿爾茨海默癥的藥物Aducanumab以及Lecanemab，Donanemab的臨床數(shù)據(jù)無疑是更為優(yōu)秀的。
Donanemab的臨床3期試驗成功無疑是為“Aβ假說”注入一劑強心針，β淀粉樣蛋白在大腦中沉積阻礙了神經信號傳遞，導致了患者認知下降學說，正在殺入阿爾茨海默癥藥物研發(fā)的決賽圈。
AD藥物研發(fā)為何“難產”？
據(jù)估算，每年因為阿爾茨海默癥所造成的的社會總經濟負擔高達11406億元。面對人口老齡化加劇，阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)已迫在眉睫。
但在很長一段時間內，AD藥物的研發(fā)，幾乎“全軍覆沒”。
自2003年開始，各醫(yī)藥巨頭踏足阿爾茨海默癥領域至今已有20時間，卻只有阿爾茨海默癥Aducanumab、Lecanemab以及Rexulti獲批上市。
可以說，阿爾茨海默癥藥物是全球臨床研發(fā)失敗率最高的新藥，《科學美國人》期刊曾提到，阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)成功率只有不到0.4%。
縱觀所有類型疾病領域，神經退行性疾病藥物的研發(fā)之所以較為困難，是因為其致病機制成謎。
當前，阿爾茨海默癥的致病機理主流學說有3種，分別是Aβ級聯(lián)學說、Tau蛋白異常磷酸化學說以及膽堿能學說。
• Aβ級聯(lián)學說
大腦中淀粉樣沉積的主要成分，是一段名為Aβ的蛋白片段，該蛋白片段是一種人體正常蛋白-淀粉樣前體蛋白的酶切產物。
目前的科研結果表明，Aβ蛋白片段的產生和阿爾茨海默病有密切關系，是阿爾茨海默病的主要病理特征之一。
當前獲批的阿爾茨海默癥Aducanumab、Lecanemab以及臨床3期成功的Donanemab都是基于該學說。
• Tau蛋白異常磷酸化學說
除了淀粉樣沉積，阿爾茨海默病的另一個特征就是神經纖維纏結，神經纖維纏結產生的原因是細胞內的Tau蛋白過度磷酸化。
• 膽堿能學說
膽堿能學說也是最早的一種關于阿爾茨海默癥致病機理的學說。
FDA目前已批準多款治療阿爾茨海默癥的膽堿酶抑制劑類藥物，如Namzaric以及易倍申，但是該類藥物對阿爾茨海默癥的治療效果有限。
……
致病機制成謎下，誰將率先撞線，成為AD新藥的引領者？
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球共有42項在研的三期臨床試驗，其中有4款值得重點關注：
表1 值得關注的臨床3期階段阿爾茨海默癥藥物
數(shù)據(jù)來源：clinicaltrials.gov
Remternetug是禮來所研發(fā)的一款阿爾茨海默癥藥物，預計2025年10月可完成試驗。
Remternetug是Donanemab的后續(xù)產品，即下一代N3pG淀粉樣蛋白抗體。而在2023年舉辦的阿爾茨海默病和帕金森病國際會議上禮來也公布了Remternetug的相關臨床結果。
數(shù)據(jù)顯示，Remternetug可快速清除斑塊，給藥169天后，24例受試者中有18人淀粉樣蛋白實現(xiàn)了清除。
作為Donanemab的2代產品，Remternetug又如何不讓人期待呢？
小 結
盡管阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)是全球公認的黑洞，背后的市場依舊吸引無數(shù)藥企爭相布局。期待革命性突破出現(xiàn)的那一天，讓所有患者都可以永遠年輕并自在地生活著。
參考文獻：
1、阿爾茨海默癥：腦海中的橡皮擦
2、阿爾茨海默病新藥為何“難產”
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