慢性腎 臟病(CKD）是全球性的公共衛(wèi)生問題。據《柳葉刀》上發(fā)表的一篇題為《1990-2017全球不同國家和地域慢性腎 臟疾病負擔：2017年全球疾病負擔系統(tǒng)分析》的研究，2017年全球共有6.975億CKD患者，其中近三分之一CKD患者在中國和印度，患病人數分別為1.32億和1.15億。2017年全球CKD平均患病率為9.1%，較1990年增加了29%。
關于CKD
CKD是一組疾病的臨床統(tǒng)稱，也稱為慢性腎病綜合癥，是指由各種原因所引起的慢性腎 臟結構和功能障礙（損傷病史大于3個月），主要癥狀包括浮腫、排尿異常及腰部或背部伴有疼痛感等。
CKD早期沒有明顯癥狀，因此不易察覺，不少患者就診時已處于疾病中晚期，此時發(fā)生嚴重并發(fā)癥（如高血壓、代謝性酸中毒、心腦血管疾病等）和進展為終末期腎?。‥SKD）的風險顯著增高，死亡率也隨之升高，因此被稱為“沉默的殺手”。
診斷上，基于腎損傷標志和（或）腎小球濾過率（GFR）下降指標，以下任何一項持續(xù)時間超過3個月，即可診斷CKD。根據估算GFR（eGFR）水平，CKD可分為1-5期。根據eGFR分期和尿白蛋白分級進行CKD的危險分層，分為1級（低危）、2級（中危）、3級（高危）和4級（極高危）。
CKD最常見的病因是糖尿病、高血壓和腎小球腎炎。CKD患者并發(fā)癥和心血管事件（如心力衰竭和過早死亡）的發(fā)生風險顯著增加。患者一旦進入CKD最嚴重的階段，即ESKD，其腎 臟嚴重受損，腎功能發(fā)生進行性惡化，只能通過透析或腎 臟移植來維持生命。大多數CKD患者在進展至ESKD之前，會因心血管疾病而死亡。
CKD治療現(xiàn)狀
目前，CKD的治療方式包括營養(yǎng)干預、生活方式改變、血壓控制、血糖控制以及減少白蛋白尿等。據上海市腎內科臨床質量控制中心專家組修訂和更新的《CKD早期篩查、診斷及防治指南（2022年版）》（簡稱指南），控制蛋白尿是延緩CKD進展的重要治療措施，推薦根據尿白蛋白肌酐比值（UACR）水平，使用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）或鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）減少蛋白尿，但不推薦聯(lián)合應用ACEI和ARB。
血壓控制上，指南強調規(guī)范測量血壓，并根據UACR水平設定血壓控制目標值：UACR≤30 mg/g時，維持血壓≤140/90 mmHg；UACR>30 mg/g時，控制血壓≤130/80 mmHg。選擇降壓藥物種類也要兼顧有無合并蛋白尿，為提高血壓達標率，推薦使用單片復方制劑或組合制劑，嚴重高血壓者可選擇3種或3種以上的抗高血壓藥物聯(lián)合治療。
血糖控制上，推薦使用鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑和胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑改善腎 臟預后。使用****和SGLT2抑制劑時注意監(jiān)測eGFR水平，及時調整用量或停用。
血脂異常和高尿酸血癥會促進CKD進展，其中血脂異常是介導CKD患者心腦血管病變、腎動脈粥樣硬化和靶器官損害的主要危險因素。指南建議根據疾病的風險評估來確定治療目標，對于評估風險為極高危患者，降低LDL-c水平首選他汀類。對于CKD繼發(fā)高尿酸血癥的患者，應主要積極治療CKD，當血尿酸>480 μmol/L時建議干預治療。
近年來新獲批的CKD相關新藥
據不完全統(tǒng)計，近年來全球監(jiān)管機構批準了多款CKD相關藥物，詳見下表。拜耳的非奈利酮是目前唯一獲批用于糖尿病相關CKD的新型鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA），直接靶向MR過度活化，作用于腎心靶器官，精準抗炎抗纖維化，有效改善蛋白尿，減少腎 臟損傷，同時兼顧心血管獲益。
基于高質量循證證實的明確心腎獲益，目前已有多個國內外權威指南均已納入非奈利酮并對其進行高級別推薦。美國糖尿病協(xié)會（ADA）《糖尿病診療指南》2022年首次納入非奈利酮即給予A級推薦，2023版ADA指南在延續(xù)高級別推薦的基礎上，進一步提升其用藥地位。
來源：公開資料
SGLT2抑制劑被證明可預防合并心血管高風險的T2D患者的CKD進展，F(xiàn)orxiga和Invokana相關適應癥已獲批。此外，禮來/勃林格殷格翰SGLT2抑制劑恩格列凈（商品名：Jardiance）用于降低成人CKD患者的腎病進展和心血管死亡風險的補充新藥申請（sNDA）正在美國接受申請。
缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）是CKD相關貧血治療領域的新生力量，目前全球已批準5款。與紅細胞生成刺激因子（ESA）相比，HIF-PHI在穩(wěn)定HIF、增加促紅細胞生成素（EPO）、改善腎性貧血的同時，可以抑制鐵調素來改善鐵代謝。在 ESAs、鐵劑治療的基礎上，以羅沙司他為代表的HIF-PHI已被寫入《中國腎性貧血診療的臨床實踐指南》推薦。此外，目前全球還有多款HIF-PHI被開發(fā)用于治療CKD相關貧血，如三生制藥的HIF-117、恒瑞醫(yī)藥DDO-3055、東陽光藥業(yè)的HEC-53856。
Korsuva
Korsuva是第一個也是唯一一個治療血液透析成人患者CKD相關瘙癢（CKD-aP）的藥物，其活性藥物成分difelikefalin是一種首 創(chuàng)外周κ阿 片受體（KOR）激動劑，作用于人體外周神經系統(tǒng)和某些免疫細胞。抗組胺藥和皮質類固醇等止癢藥無法為CKD-aP患者提供一致的、充分的緩解，Korsuva有潛力從根本上改變接受透析的成人患者CKD-aP的治療模式。
Parsabiv
Parsabiv是首 個在CKD患者每次透析結束后每周三次靜脈注射給藥的靜脈注射型擬鈣劑，2017年2月被FDA批準用于正接受血液透析治療的CKD患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（sHPT）的治療。
Velphoro
Velphoro是一種鐵基、無鈣、可咀嚼的磷酸鹽結合劑，2013年11月被FDA批準用于治療CKD透析患者的高磷血癥，以控制其血清磷水平。此外，Ardelyx公司的口服鈉氫交換體3（NHE3）tenapanor也被開發(fā)用于治療CKD透析患者的高磷血癥。2022年11月，Ardelyx公司宣布FDA專家委員會支持批準tenapanor用于治療CKD透析患者的高磷血癥。
此外，全球還有多款藥物被開發(fā)用于治療CKD及其并發(fā)癥，如禮來的Mounjaro（Tirzepatide）、Reata Pharmaceuticals的巴多索?。˙ardoxolone）。
多巴索隆
巴多索隆是一種每日一次、口服Nrf2激活劑，被開發(fā)用于治療Alport綜合征導致的慢性腎病、糖尿病腎病等。Nrf2是一種轉錄因子，可誘導恢復線粒體功能、減少氧化應激和抑制促炎信號的多個分子通路，促進炎癥的消退，改善腎功能。
已公布的巴多索隆治療Alport綜合征導致的慢性腎病的3期臨床CARDINAL試驗結果顯示：與安慰劑組相比，Bardoxolone治療組患者在第100周和第104周通過eGFR觀察到腎功能有統(tǒng)計學上的顯著改善。2021年4月，F(xiàn)DA受理巴多索隆治療Alport綜合征導致的慢性腎病的新藥申請。遺憾的是，F(xiàn)DA拒絕該上市申請。
Mounjaro
Mounjaro是一種新型、每周一次的GIP和GLP-1受體激動劑，2022年5月被FDA批準輔助飲食和運動，用于改善T2D成人患者的血糖控制。2022年6月，禮來在美國糖尿病協(xié)會（ADA）2022年會上公布的SURPASS-4試驗的探索性分析數據顯示，在心血管（CV）風險升高的2型糖尿病成人患者中，Mounjaro治療改善了腎 臟預后，顯著減緩了CKD進展，包括新發(fā)大量蛋白尿的發(fā)生率。
總結
據悉，全球CKD患者人數高達8億，且發(fā)病率正在穩(wěn)步上升。雖然全球監(jiān)管機構已批準了多款CKD相關新藥，但CKD仍無法治愈，且延緩其進展的藥物有限，其中僅非奈利酮、SGLT2抑制劑被證明可以延緩CKD進展。此外，做好CKD的早期篩查，以及并發(fā)癥的治療也尤為重要。
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