5月18日，百泰生物宣布，其抗EGFR人源化單抗尼妥珠單抗的頭頸部腫瘤適應癥上市申請已獲中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）受理。
EGFR是一個巨大的跨膜糖蛋白，本身具有配體誘導的酪氨酸蛋白激酶活性，它在胃癌、乳腺癌、膀胱癌和頭頸部鱗癌等多種腫瘤組織中高表達，EFGR的過度表達與腫瘤的高侵襲力、高轉移性及不良預后高度相關。尼妥珠單抗能夠競爭性地結合EFGR，阻斷由EFGR介導的下游信號傳導通路，從而抑制腫瘤細胞增殖、誘導分化、促進細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、增強放化療療效。
目前，尼妥珠單抗已經(jīng)在全球24個國家（美國、德國、加拿大、日本、古巴、印度等）獲批頭頸部腫瘤適應癥，7個國家獲批食管癌適應癥。在中國，尼妥珠單抗于2008年獲批上市，聯(lián)合放療用于治療EGFR表達陽性的Ⅲ期或Ⅳ期鼻咽癌。2022年4月，CDE受理了尼妥珠單抗治療胰 腺癌的適應癥上市申請，基于尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱對比吉西他濱治療KRas野生型局部晚期或轉移性胰 腺癌的3期注冊臨床研究成功地達到預設的主要研究終點。此外，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療食管癌、宮頸癌、兒童高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤、陰莖癌等適應癥的注冊性多中心臨床研究也正在進行中。
頭頸部腫瘤通常發(fā)生于口腔、鼻咽、口咽、下咽和喉部，其中90%以上的病理學類型為頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）。除鼻咽癌以外，SCCHN疾病成因主要與煙草致癌物及乙醇相關，部分口腔癌與嚼食檳榔及煙葉有關，部分口咽癌與人乳頭狀瘤病毒（ HPV）感染有關。由于其病變部位隱蔽，且缺乏特異性癥狀，早期往往難以發(fā)現(xiàn)，60%的患者在確診時已處于Ⅲ-Ⅳ期，采用手術聯(lián)合術前或術后放療仍具有較高的局部復發(fā)率和遠處轉移率，5年總生存率低于50%。根治性放化療是局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌常用的非手術方法，然而3年總生存率仍然較低。
SCCHN中普遍存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）高表達，且與較差的生存預后相關。臨床前研究顯示，EGFR高表達比低表達的腫瘤具有更強的放射抵抗性，加入抗EGFR單抗后可增加放療的敏感性，考慮可能與放療誘導的細胞凋亡增加相關。此外，抗EGFR單抗可通過影響細胞周期、DNA損傷修復及血管生成等多種途徑發(fā)揮放療增敏作用。
根據(jù)百泰生物早先新聞稿，一項3期隨機研究對比了接受尼妥珠單抗加根治性放化療的患者與僅接受根治性放化療的患者之間的療效差異。研究結論顯示，在同期放化療基礎上加入尼妥珠單抗，可顯著提高局晚期頭頸部鱗癌患者無進展生存期（PFS）、局部區(qū)域控制（LRC）、中位無病生存期（DFS），降低16%的死亡風險；在同期放化療基礎上加入尼妥珠單抗，可顯著改善HPV陰性口咽癌患者的預后；HIF1α高表達是HPV陰性局部晚頭頸部鱗狀細胞癌對同期放化療療效反應差的預測因子，在同期放化療基礎上加入尼妥珠單抗，HPV陰性局部晚頭頸部鱗狀細胞癌患者顯著獲益。
EGFR單抗國內(nèi)外研發(fā)情況
目前全球上市的EGFR單抗有四款，適應癥覆蓋頭頸腫瘤、結直腸癌、非小細胞肺癌等。其中默克的西妥昔單抗和百泰生物的尼妥珠單抗分別于2006年和2008年在中國獲批上市，市場競爭力度較小。
已上市靶向EGFR單抗整理
據(jù)Frost & Sullivan 報告，2014年到2018年，我國頭頸癌患年新增病例從12.5萬人增長至13.7萬例，2023年預計會增至15.2萬人；而結直腸癌患病人數(shù)，從2018年到2023年，預計年新增病例將由42.4萬上升至48.9萬，其中，KRAS野生型占比為53%到65%。平均下來，中國每年都會新增超過25萬例適用EGFR單抗的患者。
兩個小癌種每年適用EGFR單抗的患者總數(shù)將超過40萬，同時EGFR在多種實體瘤存在突變現(xiàn)象，具備廣譜靶點的特質(zhì)。EGFR在多種癌種中均出現(xiàn)高表達，頭頸鱗癌中高表達比例在90%以上，肺癌中高表達比例為30%到80%，食管癌中比例為43%到89%。如果未來EGFR單抗開發(fā)出更大的適應癥，必然將成為重磅單品。
據(jù)不完全統(tǒng)計，當前國內(nèi)至少有8家企業(yè)正在開發(fā)EGFR單抗，絕大部分為西妥昔單抗生物類似物，只有邁博泰科的CMAB009和復宏漢霖的HLX07這兩款屬于創(chuàng)新性生物藥，其中邁博泰科的CMAB009注射液已于今年3月14日向NMPA遞交上市申請。
國內(nèi)EGFR單抗研發(fā)概況
CMAB009
CMAB009是邁博泰科研發(fā)的一種重組抗表皮生長因子受體( EGFR)嵌合單克隆抗體，是基于西妥昔單抗的全新候選藥物，與FOLFIRI聯(lián)合用于轉移性結直腸癌(mCRC)的一線治療，是首 個向國家藥監(jiān)局申請NDA的用于結直腸癌治療的中國國產(chǎn)抗EGFR單克隆抗體藥物。CMAB009利用中國倉鼠卵巢細胞(CHO)表達系統(tǒng)，該系統(tǒng)不同于已上市的西妥昔單抗產(chǎn)品所使用的小鼠骨髓瘤細胞SP2/0表達系統(tǒng)。
根據(jù)臨床試驗結果與已上市的西妥昔單抗產(chǎn)品已公布臨床試驗結果的比較，CMAB009較已上市用于治療mCRC的西妥昔單抗藥物同樣有效且顯著降低免疫原性并減少嚴重超敏反應等不良反應的發(fā)生。未來預計適應癥有望拓展到頭頸部鱗癌等癌種。
HLX07
HLX07是復宏漢霖自主研發(fā)的針對EGFR靶點的創(chuàng)新型生物藥，利用抗體改造平臺，在西妥昔單抗的基礎上，通過將HLX07的Fab區(qū)人源化，同時使該產(chǎn)品聚糖含量降至最低，以具備更低的免疫原性和良好的靶點親和力。HLX07聯(lián)合斯魯利單抗用于復發(fā)或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）、EGFR高表達鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）等多種實體瘤治療的II期臨床研究已于中國完成首例患者給藥；HLX07聯(lián)合斯魯利單抗貝伐珠單抗一線治療晚期肝細胞癌（HCC）的Ⅱ期臨床試驗申請已獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準。
參考來源
1.Nimotuzumab plus chemoradiotherapy versus placebo plus chemoradiotherapy in patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC): A prospective, randomized-controlled, double-blinded, multicenter phase III clinical trial.
2.Nimotuzumab plus concurrent chemo-radiotherapy versus chemoradiotherapy in unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): Interim analysis from a prospective, randomized controlled, double-blinded, multicenter, and phase III clinical trial (NXCEL1311 Study).
3.Anti-EGFR antibodyplus anti-PD-1 antibody and chemotherapy as a neoadjuvant regimen for patientswith locally-advanced penile squamous cell carcinoma: A prospective,single-arm, single-center, phase II clinical trial.
4.van Erning FN, Mackay TM, van der Geest LGM, et al. Oncol. 2018 Dec;57(12):1655-1662.
5.Schultheis B, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2429-2435.
6.CDE官網(wǎng)
7.百泰生物官網(wǎng)
8.復宏漢霖官網(wǎng)
9.邁博藥業(yè)官網(wǎng)
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