藥明康德ddsu（Domestic Discovery Service Unit），相信對于從事創(chuàng)新藥物分子設計的研發(fā)人員來說，都不會陌生。本文試著從ddsu最近幾年申請的幾篇小分子創(chuàng)新藥的專利中，討論一下藥物設計的一些思路。
#01
從熱門的靶點之一的KRAS說起，2018年，LiuYi 等人在 Cell (Matthew R. Janes, Yi Liu et al., Cell, 2018, 172,578-589.)上公開報道了靶向 KRAS G12C突變的共價結合抑制劑ARS-1620，該化合物具有很好的代謝穩(wěn)定性，在細胞水平表現出了nM級別的細胞抗增殖活性，且在胰 腺癌MIA-Paca2細胞皮下異種移植腫瘤模型上能有效的抑制腫瘤生長。
WO2018/064510A1公開了化合物Exp3，但是沒有給出表征數據和測試結果。藥明研發(fā)人員在專利WO2019141250中公布了化合物49的結構，最終的結果顯示在大鼠藥代動力學評價實驗中，化合物49的其中一個軸手性異構體顯示出較ARS-1620更高的暴露量（7739 vs 2316 nM*h）和更好的口服利用度（52% vs 22%）；化合物49在人非小細胞肺癌NCI-H358皮下異體移植腫瘤模型中展示出優(yōu)于ARS-1620的體內藥效，且抗腫瘤作用具有劑量依賴性的趨勢。
從ARS-1620到化合物49，采用了骨架躍遷的設計思路，將1620中的喹唑啉母核替換成嘧啶并吡啶酮的骨架，并通過改變骨架上的取代基團（氯改為CF3）、左側邊鏈中的芳香環(huán)取代基團（氟和羥基改為雙氨基雙氯取代），平衡新分子的理化性質，最終得到一個成藥性更好的候選分子。
隨后在WO2020259573中公開了化合物1-11A的結構，把右側芳香環(huán)中的N改成C，并和哌嗪形成7元氧雜環(huán)。該專利中1-11A沒有和上篇專利中的化合物49直接藥效比較，其結論總結到：化合物1-11A在人非小細胞肺癌NCI-H358皮下異體移植腫瘤模型中展示出良好的體內藥效。3mg/kg劑量下，1-11A對腫瘤的生長抑制效果強，而增大劑量到10mg/kg, 1-11A的抑瘤效果比3 mg/kg下更強，腫瘤生長抑制率達到83.9%。2021年公布的專利中，藥明研發(fā)人員根據AMG510也改了一個大環(huán)，相同給藥劑量下，其003化合物口服給藥后的系統(tǒng)總暴露量、達峰濃度和生物利用度優(yōu)于參照化合物AMG510,展現優(yōu)異的藥代動力學特性。
大環(huán)的設計思路經常被用來解決耐藥性問題，并且也能對理化性質產生影響，但是，多數情況會導致合成難度提高，CMC成本提高。輝瑞研發(fā)的第三代ALK酪氨酸激酶抑制劑-勞拉替尼，其對克唑替尼及第二代ALK抑制劑耐藥的肺癌有效，并且由于其血腦屏障通透性高，對發(fā)生中樞神經系統(tǒng)轉移的非小細胞肺癌也可發(fā)揮較好的效力。
#02
專利WO 2020/239107公布了一類作為Cdc7抑制劑的四并環(huán)類化合物，這篇專利是正大天晴和南京明德聯(lián)合申請的。TAK-931是一種Cdc7抑制劑，目前己經處在臨床二期，研制新一代代謝穩(wěn)定的Cdc7抑制劑，在臨床上有需求。
根據專利公布的數據，化合物1-1的鹽酸鹽對Cdc7/DBF4酶學抑制活性IC50 = 3.02 nM，對COLO205細胞增殖的抑制活性IC50 = 13.8 nM；小鼠灌胃口服給藥10mg/kg時的生物利用度是71.4%；清除率是35.2mL/min/kg；這幾個數據均未找到與陽性參比的結果。根據圖2中化合物在SW620人結腸癌細胞異種移植瘤模型的數據，化合物1-1的鹽酸鹽在7.5mg/kg的劑量下，一天兩次給藥，腫瘤體積與TAK-931,40 mg/kg,BID比，縮小了3~4倍；不僅劑量降低，藥效也更好。
從分子結構設計的角度來看，將化合物TAK-931中吡唑的甲基通過與噻吩上延伸出來的取代基成一個七元環(huán)，通過這種構象約束的方法，改變了候選化合物與靶蛋白的結合，從本例中看，取得了更優(yōu)的效果。
#03
專利WO 2019/154261中，公開了一類與KMD5通路相關的吡啶衍生物；表觀遺傳結合DNA損傷修復的調節(jié)是治療部分惡性腫瘤的有效途徑，同時具有良好的協(xié)同應有前景。KMD5家族成員在乳腺癌中出現異常，市場潛力很大。WO2016168349 報道了化合物GS-5801，是一類吡啶羧酸酯結構的KMD5抑制劑。
圖3 GS-5801的改造思路及部分藥效數據
根據專利公布的數據，通過TR-FRET format實驗檢測KDM5的IC50 = 6 nM，在Male CD-I小鼠體內藥代動力學的結果中，因為專利中無陽性藥的數據對比；清除率、AUC和F都不錯。同時測試了化合物1對五個CYP同工酶抑制和hERG鉀離子通道的抑制，無安全性的隱患。
從分子結構設計的角度來看，將化合物GS-5801中裸露的NH接上脂肪族取代并和酰胺N上的乙基關環(huán)，形成一個七元環(huán)，通過這種構象約束的方法，改變了候選化合物與靶蛋白的結合，從本例中看，似乎也取得了更優(yōu)的效果。筆者以為，以上GS-5801與TAK-931的設計思路也與貝達藥業(yè)的?？颂婺?、恒瑞的法米替尼的設計思路類似。
以上分享了幾個藥物分子設計、改造的案例，以上所述部分只是個人的看法，也許與實際的研發(fā)思路并不相符。感興趣的讀者可以關注一下，以上幾篇專利分別轉讓給了國內哪幾家藥企。
參考文獻：
（1） 楊亞訊，江志趕，賀海鷹等；與KMD5通路相關的毗噬衍生物 WO 2019/154261。
（2） 李剛，盧倫，張志博等；作為Cdc7抑制劑的四并環(huán)類化合物 WO 2020/239107。
（3） 丁照中；作為KRAS G12c突變蛋白抑制劑的七元雜環(huán)類衍生物 WO 2020/259573。
（4） 李秋，王建非，胡國平等；作為KRAS抑制劑的大環(huán)類化合物WO 2021/147965。
（5） 李秋，王建非，胡國平等；作為KRAS抑制劑的大環(huán)類化合物WO 2021/147967。
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