近日，德琪醫(yī)藥宣布其全球首 創(chuàng)抗CD24單克隆抗體ATG-031的I期臨床試驗申請（IND）已獲FDA批準。
ATG-031是一款靶向CD24的人源化抗體，可以高選擇性的與CD24結(jié)合，阻斷CD24與其配體Siglec-10的結(jié)合，促進巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬。ATG-031介導(dǎo)M2型巨噬細胞吞噬腫瘤細胞后，M2型巨噬細胞開始展現(xiàn)向抗腫瘤的M1型極化的趨勢。ATG-031在動物模型中顯示了高效的體內(nèi)抗腫瘤藥效，并與免疫檢查點抑制劑（ICI）和化療藥物有協(xié)同效果。同時ATG-031在靈長類動物毒理實驗中顯示了良好的耐受性。
另一種“別吃我”靶點：CD24
CD24（分化簇24）是一種小分子量、高度糖基化的細胞膜上表達的蛋白質(zhì)，通過糖基磷脂酰肌醇錨點與質(zhì)膜相連。正常條件下，CD24主要在人體的免疫細胞上表達，但在70%以上的惡性腫瘤細胞中（如肝癌、肺癌、膀胱癌等），CD24過表達。
研究顯示，CD24可通過與巨噬細胞上的配體-唾液酸結(jié)合Ig樣凝集素10（Siglec-10）結(jié)合，釋放抑制巨噬細胞對腫瘤細胞吞噬的“別吃我”信號，進而導(dǎo)致腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。利用靶向CD24的抗體或CD24受體融合蛋白阻斷CD24與Siglec-10的結(jié)合，將有助于巨噬細胞等免疫效應(yīng)細胞識別腫瘤細胞。
談到“別吃我”信號，就不得不提CD47。CD47在多種人類血液腫瘤細胞中高表達，它會與巨噬細胞表面的SIRPα相互作用，發(fā)出“別吃我”信號，阻止正常細胞被巨噬細胞吞噬。同時，腫瘤細胞會對CD47過表達，以此發(fā)生免疫逃逸。阻斷CD47-SIRPα通路，對治療腫瘤有明顯效果。CD47靶點曾被看作是繼PD-1/L1后最火熱的免疫檢查點之一。然而其藥物開發(fā)難度較大，艾伯維、吉利德等知名藥企均在CD47靶點藥物開發(fā)上遭遇失敗。這是因為CD47靶點本身存在著難以克服的缺陷：CD47在紅細胞和血小板上也有表達，進而導(dǎo)致血液毒 性，目前尚無有效方案解決相關(guān)副作用。
與CD47不同，CD24不在人紅細胞上表達，不會產(chǎn)生類似CD47的血液相關(guān)副作用，具有更大的安全窗。因此，CD24有望成為新的抗腫瘤免疫治療靶點。在2019年發(fā)表在Nature上的一篇重磅文章證明，CD24是卵巢癌和乳腺癌細胞表達的另一種“別吃我”信號蛋白，至此，為腫瘤細胞的“免疫逃逸”原理又補上了一大片拼圖。
靶向CD24的藥物開發(fā)
由于CD24蛋白結(jié)構(gòu)復(fù)雜，研發(fā)壁壘高，目前僅德琪醫(yī)藥、Pheast、廣州昂科免疫、宜明昂科等少數(shù)幾家公司在開發(fā)CD24靶向藥物。
昂科免疫
昂科免疫由華人科學(xué)家劉陽教授和鄭盼教授于2000年創(chuàng)辦，公司致力于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)針對癌癥、炎癥和自身免疫性疾病的新型免疫療法。CD24-Siglec10先天免疫檢查點是劉陽和鄭盼教授實驗室的一個首 創(chuàng)發(fā)現(xiàn)（Science，2009）。其自研的靶向CD24-Siglec10的首 創(chuàng)生物藥產(chǎn)品CD24Fc于2020年被默沙東收購。CD24Fc已經(jīng)在健康志愿者中進行了安全性研究，并在預(yù)防性治療白血病患者造血干細胞移植后移植物抗宿主?。℅VHD）的II期臨床試驗中顯示出了治療效果。
在治療COVID-19重癥患者方面，一項代號為SAC-COVID的III期臨床試驗評估了CD24Fc在需要氧氣支持的COVID-19住院患者中的安全性和有效性，患者被隨機分為兩組：接受標準護理+單次給藥CD24Fc?或標準護理+安慰劑。結(jié)果表明：接受CD24Fc治療的患者比接受安慰劑治療的患者有多60%的機會實現(xiàn)臨床康復(fù)（P=0.005）；使用CD24Fc治療的患者康復(fù)的中位時間為6天，而安慰劑組為10天；此外，與接受安慰劑和糖皮質(zhì)激素治療的患者（平均康復(fù)時間為15天）相比，接受CD24Fc和糖皮質(zhì)激素治療的患者康復(fù)時間早了10天（平均康復(fù)時間為5天）。
除了CD24Fc外，昂科免疫基于對CD24-Siglec10信號通路的理解，還設(shè)計了新一代Siglec激動劑AI-071。它能夠針對靶向CD24-Siglec10的信號通路有效調(diào)節(jié)組織損傷相關(guān)炎癥反應(yīng)對機體造成的傷害，對多種自身免疫性疾病、GvHD、病毒 性肺炎等炎癥相關(guān)性疾病均有巨大治療潛能。
此外，基于CD24，昂科免疫還開發(fā)了工程化的腫瘤特異性抗CD24抗體ONC-781，嵌合抗原受體CAR-T ONC-782，T細胞參與的雙特異性抗體ONC-783，以及抗體偶聯(lián)物ONC-784等。
Pheast Therapeutics
Pheast Therapeutics公司的研發(fā)目標之一是針對CD24信號通路，開發(fā)治療卵巢癌、乳腺癌和其它實體瘤的CD24靶向療法。此外，該公司還將針對其它巨噬細胞檢查點蛋白開發(fā)靶向療法，克服腫瘤的冗余“別吃我”信號，并且探索巨噬細胞檢查點抑制劑與其它免疫療法和靶向療法聯(lián)用的效果。
宜明昂科
宜明昂科在深度布局CD47靶點的同時，還圍繞CD24靶點開發(fā)了一款處于IND準備階段（IMM47）及多款發(fā)現(xiàn)階段及臨床前階段的候選藥物（IMM4701、IMM2547），每一款均可能成為同類中最早進入臨床階段的全球首 創(chuàng)藥物。
目前，CD47靶點已經(jīng)在血液瘤中完成初步臨床概念研究，藥物研發(fā)處于臨床研究后期階段。CD24作為另一種別吃我信號，其在乳腺癌、卵巢癌等中的表達程度甚至超過CD47，有望成為又一個重磅巨噬細胞檢驗點。另外，CD24不在紅細胞表達，不會產(chǎn)生貧血等血液毒副作用，因此，其未來發(fā)展前景巨大。目前臨床階段針對CD24靶點研發(fā)的公司還不是很多，是名副其實的藍海賽道。
參考來源：
1.Hotamisligil, G.S.,?Inflammation, metaflammation and immunometabolic disorders.?Nature, 2017. 542(7640): p. 177-185.
2.Pheast Raises $76M in Series A Funding to Train the Immune System to Feast on Cancer. Retrieved April 26, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/pheast-raises-76m-in-series-a-funding-to-train-the-immune-system-to-feast-on-cancer-301532492.html.
3.宜明昂科招股書.Retrieved Mar 26，2023, From https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2023/105261/documents/sehk23032600299_c.pdf.
4.https://medcitynews.com/2022/04/cancer-biotech-pheast-unveils-76m-to-expand-immunotherapys-menu-to-new-targets/.
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