圖源：中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會官網(wǎng)
2023年06月30日，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會官宣發(fā)布了由中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會組織起草的《細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量管理規(guī)范》的公示稿，該標準給出了細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量要求，以及某些特定組分或類型的生產(chǎn)用原材料，如血清和血清替代類、重組蛋白類、組織提取蛋白類等的專屬特點和質(zhì)量要求。生產(chǎn)企業(yè)可按照本指南的要求，規(guī)范細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料質(zhì)量管理，進一步確保產(chǎn)品質(zhì)量。本文梳理了細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料GMP管理的主要關(guān)注點。
一、細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)用物料管理為什么需要重點關(guān)注？
當(dāng)前，我國細胞治療行業(yè)快速發(fā)展，細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料的需求不斷增長，細胞治療產(chǎn)品的制備的全過程中使用物料的質(zhì)量直接關(guān)系到細胞制劑的安全性和有效性，目前，國內(nèi)缺少針對性標準，國際上也正在制定相關(guān)標準，為了確保臨床用細胞治療產(chǎn)品的安全性、質(zhì)量穩(wěn)定性和可追溯性，需要治療產(chǎn)品對其生產(chǎn)過程中使用的生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量要求作出規(guī)定，以進一步控制細胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量。當(dāng)前細胞治療行業(yè)急需針對細胞制劑生產(chǎn)用輔助材料的質(zhì)量管理建立一個能規(guī)范其制備、供應(yīng)、使用全過程的質(zhì)量管理的標準。
二、《細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量管理規(guī)范》
三、如何評估生產(chǎn)用原材料是否適用于細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)？
每種細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)用原材料由細胞治療產(chǎn)品的制造工藝和最終形式確定。在細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)工藝中，生產(chǎn)用原材料使用者應(yīng)建立和實施能保證生產(chǎn)用原材料合格狀態(tài)的措施，其檢驗和放行管理應(yīng)參考2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其相關(guān)附錄的要求，應(yīng)根據(jù)其適用于不同的研發(fā)階段及免疫細胞治療產(chǎn)品及其不同的生產(chǎn)工藝需求，企業(yè)可以根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確定生產(chǎn)過程中適用GMP要求的符合程度。生產(chǎn)用原材料使用者宜從多個方面評估生產(chǎn)用原材料是否適用于細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)，其評估不應(yīng)受到生產(chǎn)用原材料供應(yīng)者聲稱的等級或質(zhì)量標準的影響。細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)如何評估生產(chǎn)用原材料是否適用于細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)？關(guān)鍵問題和關(guān)鍵考量要求和指導(dǎo)包括但不限于以下幾個方面：
1、細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料檢測
【關(guān)鍵問題】
1) 生產(chǎn)用原材料生產(chǎn)記錄中是否有病毒安全性檔案？如適用，生產(chǎn)用原材料供應(yīng)者在生產(chǎn)用原材料放行前是否采取了充分的病毒滅活措施/安全性檢測？
2) 對生產(chǎn)用原材料中生物材料采用哪些表征以顯示特性、純度和性能水平？
【關(guān)鍵考量、要求和指導(dǎo)】
1) 對生產(chǎn)用原材料中病毒的檢測、對生產(chǎn)工藝中病毒去除能力的檢測以及對細胞治療產(chǎn)品中病毒污染的檢測。
2) 對生產(chǎn)用原材料如細胞培養(yǎng)基或血清的輻照或熱失活是常用措施，但可能會受到批次差異的影響。
3) 通?？赏ㄟ^檢測來獲得生產(chǎn)用原材料各項表征的進一步信息，這些檢測的程度取決于供應(yīng)者開展檢測的水平及其所提供數(shù)據(jù)的可靠性。生產(chǎn)用原材料的相關(guān)各項表征概括如下：
2、細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料可追溯性
【關(guān)鍵問題】
1) 生產(chǎn)用原材料供應(yīng)者是否對生產(chǎn)用原材料及其所有成份進行記錄，以確保對生產(chǎn)用原材料的風(fēng)險控制？
2) 特別是這些生產(chǎn)用原材料、組分及亞組分是否可以追溯到其來源？
3) 生產(chǎn)用原材料是否在質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)？
4) 如果是，質(zhì)量管理體系是否適合確保生產(chǎn)用原材料的安全性和性能？
【關(guān)鍵考量、要求和指導(dǎo)】
1) 生產(chǎn)用原材料的可追溯性信息（從來源到供應(yīng)者）宜盡可能完整，以確保供應(yīng)鏈的所有后續(xù)步驟不會對生產(chǎn)用原材料的安全性或質(zhì)量帶來進一步的風(fēng)險，例如污染。
2) 有關(guān)生產(chǎn)用原材料組分的可追溯性信息應(yīng)記錄并經(jīng)過審核，以確保生產(chǎn)用原材料在病毒方面的安全性。
3、細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料供應(yīng)連續(xù)性
【關(guān)鍵問題】
1) 如果一種生產(chǎn)用原材料斷供了，有哪些替代方案可用？
2) 為了確保替代生產(chǎn)用原材料可以被認可為等效生產(chǎn)用原材料，哪些表征是必須的？
3) 如果沒有合適的替代品，該生產(chǎn)用原材料是否可以在內(nèi)部生產(chǎn)？
4) 供應(yīng)者是否愿意簽署供貨合同？供應(yīng)者是否受到采購的約束？是否規(guī)定了交付周期？
5) 所提供生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量等級是什么？
6) 生產(chǎn)用原材料是否經(jīng)過特殊處理以確保其功能？
7) 是否為確保無菌工藝設(shè)置控制要求？
8) 工藝中添加生產(chǎn)用原材料時是否存在上游或下游的風(fēng)險，例如容器、工藝的無菌性、生產(chǎn)用原材料的穩(wěn)定性？
【關(guān)鍵考量、要求和指導(dǎo)】
當(dāng)一種生產(chǎn)用原材料被認可后，應(yīng)評估生產(chǎn)用原材料供應(yīng)者能持續(xù)可靠地供應(yīng)。如果供應(yīng)者方面未能按要求的質(zhì)量水平提供所需的生產(chǎn)用原材料，可能會對細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)產(chǎn)生負面影響。生產(chǎn)用原材料使用者應(yīng)評估生產(chǎn)用原材料的替代供應(yīng)者成為等效供應(yīng)者所需達到的程度。對此，生產(chǎn)用原材料的生物功能性鑒定和質(zhì)量鑒定都是必不可少的。當(dāng)質(zhì)量合適的生產(chǎn)用原材料無法在市場上買到或者無法有效評價時，可在具有同等可追溯性的相關(guān)控制條件下，開展內(nèi)部生產(chǎn)或通過合同訂貨。然而，生產(chǎn)用原材料使用者應(yīng)在成本和時間方面進行權(quán)衡，是選擇能保證供應(yīng)一致性的內(nèi)部生產(chǎn)或根據(jù)合同定制，還是選擇向有能力提供完整質(zhì)量控制的供應(yīng)者采購。
四、細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料合格評定的考慮因素
生產(chǎn)用原材料使用者負責(zé)生產(chǎn)用原材料適用于其細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的合格評定，生產(chǎn)用原生產(chǎn)用原材料合格評定的考慮因素材料的合格評定包括以下方面：
參考文獻
[1] 中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會、www.ttbz.org.cn等
作者簡介
滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。
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