近日,CDE官網公示了一批“擬突破性治療品種”,科倫博泰的注射用SKB264再度上榜,擬定適應癥為既往接受過至少二線系統化療的局部晚期或轉移性激素受體(HR)陽性、人表皮生長 因子受體2陰性(HER2-)乳腺癌。
圖1. 注射用SKB264突破性治療公示詳情,來源:CDE官網
SKB264是科倫博泰自主研發(fā)的一款Trop2 ADC藥物,其使用了重組抗Trop2人源化單抗,毒素使用的是拓撲異構酶Ⅰ抑制劑(KL610023),二者由一個含2-(甲基磺?;┼奏そ宇^的連接子連接。
事實上,SKB264此前已獲得2項突破性療法認定,分別為用于治療局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌(TNBC)、EGFR-TKI治療失敗的局部晚期或轉移性EGFR突變非小細胞肺癌(NSCLC)。
鑒于此本文就Trop2與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關系以及Trop2 ADC的研發(fā)格局做一簡單介紹。
PART.01
Trop2與腫瘤的關系
Trop2即人滋養(yǎng)層細胞表面糖蛋白抗原2,是一種跨膜糖蛋白,在不少惡性腫瘤中,如胰 腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮癌等瘤種中高表達。據《Nature》上的一篇研究指出,在乳腺癌中Trop2高表達率達83%。
圖2. Trop 2在腫瘤中的過表達,來源:參考資料1
在許多癌種中,Trop2通過調節(jié)細胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK)通路,來調節(jié)腫瘤細胞的增殖和生長。ERK通路是調節(jié)細胞生長、發(fā)育及分裂信號的核心,在許多癌種中都有發(fā)現ERK的過度激活。
除了ERK通路,Trop2還能調控多個信號通路,如直接激活MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)信號通路、調控IP3和鈣離子信號通路等,通過多種作用機制增加細胞增殖能力。
在腫瘤細胞轉移方面,由于腫瘤會進行EMT(上皮細胞-間充質)轉化,進而導致腫瘤細胞中具有黏附功能的分子減少,從而促進腫瘤細胞的轉移。研究發(fā)現,Trop2的膜表達與鈣黏蛋白E表達呈正相關。即Trop2的表達越多,黏性細胞越少,腫瘤的移動能力也就隨之增強。
綜上,Trop2在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,而且Trop2的高表達與腫瘤患者的生存期縮短和不良預后相關。因此,近年來,以Trop2為靶點的分子靶向藥成為腫瘤領域的大熱門。其中,不少藥企圍繞ADC布局開展。
PART.02
Trodelvy 一騎絕塵
截止目前,只有一款Trop2 ADC藥物Trodelvy(sacituzumab govitecan,戈沙妥珠單抗,IMMU-132)獲FDA和NMPA批準上市,其它進展較快的藥物有DS-1062以及前面提到的SKB264,都已進入III期臨床。
表1. 部分在研Trop2 ADC,來源:公司公開資料整理
Trodelvy是美國Immunomedics公司開發(fā)的一款FIC Trop2 ADC。2020年9月,吉利德以210億美元收購Immunomedics獲得了Trodelvy。作為一款ADC藥物,Trodelvy使用了靶向Trop2的人源化單抗Sacituzumab、毒素選用了SN-38,通過可裂解的馬來酰亞胺連接子將二者連接,DAR(藥物抗體比)為7.4。其中,SN-38是一款拓撲異構酶抑制劑,是伊立替康的生物活性代謝物,可有效抑制DNA合成,造成DNA單鏈斷裂。通過中等毒素和高DAR的搭配,Trodelvy得以擁有強悍的抗腫瘤能力。
圖3. Trodelvy結構式,來源:藥渡數據
2020年4月,Trodelvy獲FDA批準上市,用于治療既往接受過至少兩種系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌(mTNBC)成人患者。此次獲批基于一項ASCENT研究,結果顯示,在108例曾接受過二線治療的mTNBC患者中,Trodelvy的客觀緩解率(ORR)為33%,其中完全緩解率(CR)為2.8%,部分緩解率(PR)為30.6%;在對治療有反應的39例患者中,中位緩解持續(xù)時間(mDOR)為7.7個月,中位無進展生存期(mPFS)為5.5個月。
2021年4月,Trodelvy獲FDA加速批準用于曾接受過鉑類化療和免疫治療后出現疾病進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。此次獲批基于一項II期單臂TROPHY研究的數據:在112例療效可評估患者中,Trodelvy的ORR為27.7%,其中CR為5.4%、PR為22.3%;DOR為7.2個月(95%CI:4.7-8.6)??偟膩碚f,與免疫檢查點抑制劑相比,Trodelvy優(yōu)勢十分明顯。
2022年6月,Trodelvy被NMPA批準用于既往至少接受過2種系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性TNBC患者。
今年2月份,FDA又批準Trodelvy用于接受過內分泌治療且接受過≥2線系統治療的激素受體(HR)陽性、人表皮生長 因子受體2(HER2)陰性的不可切除的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。這也是除三陰性乳腺癌外,Trodelvy在乳腺癌領域獲批的第二個適應癥。
值得一提的是,Trodelvy獲批上市后表現亮眼,自上市不到8個月的時間,Trodelvy就實現了1.37億美元銷售額。2022年,其銷售額達到6.8億美元。據EvaluatePharma預測,Trodelvy 2026年的全球銷售額將達到23億美元;美國證券公司Cowen更是給出了每年40億美元的最高銷售收入預期。
PART.03
DS-1062、SKB264
窮追不舍
DS-1062
在Trop2 ADC領域,除了Trodelvy外,不得不提第一三共/阿斯利康的DS-1062。此前在HER2 ADC領域,第一三共的DS-8201憑一己之力重塑了行業(yè)對HER2 ADC藥物的預期,而在Trop2 ADC領域,DS-1062能夠延續(xù)DS-8201的輝煌嗎?
圖4. DS-1062結構式,來源:藥渡數據
從結構上看,DS-1062選擇了與DS-8201相同的DXd毒素,通過四肽連接子,以可裂解的連接方式與靶向Trop2的IgG1單克隆抗體相連。DS-1062的DAR為4,較低的DAR使其具有更好的安全性。
在DS-1062治療mTNBC的I期臨床試驗中,共計44例入組患者,其中有10例已經接受過Trodelvy治療。結果顯示,DS-1062的ORR為34%;在中位隨訪7.6個月后,17例患者中有14例病情可計入CR或PR。
針對DS-1062,阿斯利康于2020年7月以60億美元與第一三共達成合作,據兩家公司稱,DS-1062具有同類最 佳的特質。從臨床數據來看,DS-1062展示出了足夠媲美Trodelvy的效果。
SKB264
SKB264作為靶向Trop2進展最快的國產ADC,在今年的ASCO年會上,科倫博泰發(fā)布了SKB264單藥(5mg/kg,Q2W)用于經治局部晚期或轉移性NSCLC患者的Ⅱ期拓展研究數據。
結果顯示,中位隨訪時間為11.5個月。39例NSCLC患者的療效可評估,ORR為43.6%(17/39),疾病控制率(DCR)為94.9%(37/39),mDOR為9.3個月,6個月DOR率為77%。mOS尚未達到,12個月OS率為70.6%。
另外,EGFR突變患者的ORR為60%(12/20),DCR為100%(20/20),mDOR為9.3個月,mPFS為11.1個月,12個月OS率為80.7%。EGFR野生型患者的ORR為26.3%(5/19),DCR為89.5%(17/19),mDOR為9.6個月,12個月OS率為60.6%。
總的來說,在經治局部晚期或轉移性NSCLC患者中,SKB264展示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可控的安全性。SKB264用于治療局部晚期或轉移性NSCLC的III期注冊研究正在推進中。
PART.04
國內的后來者們
ESG-401
ESG-401是一款重組人源化抗Trop2單抗-SN38偶聯物,采用了創(chuàng)新型的高度穩(wěn)定可降解的連接子,能夠減少游離毒素的釋放,從而在腫瘤組織中高度集中,發(fā)揮殺傷作用。
在今年的ASCO會議上,詩健生物以Poster形式發(fā)布了ESG-401在人體中的初步研究數據。研究共入組35例受試者(包括子宮內膜癌、三陰性乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌、HR-/HER2+乳腺癌),在33例療效可評估的受試者中,12例達到PR,ORR為36.4%;9例達到SD,即疾病穩(wěn)定(其中4例受試者達到持續(xù)≥24周的SD),DCR為63.6%。此外,最高劑量組的ORR為66.7%,DCR為83.3%;有效劑量TNBC患者的ORR為36.3%,DCR為63.6%。初步研究結果顯示,ESG401的安全性很好,不良反應譜有優(yōu)勢,受試者可以進行長期治療。
表2. 患者靶病灶較基線的最 佳變化百分比,來源:參考資料3
DB1305
DB1305是通過酶促切割的四肽接頭,將抗Trop2抗體與新型拓撲異構酶I抑制劑P1021偶聯而成的ADC。在體外,DB1305選擇性地結合Trop2陽性細胞并被內吞,呈現濃度依賴性細胞毒性。在體內,DB1305在乳腺癌、結腸癌和肺癌的小鼠模型中顯示出強大的抗腫瘤活性。目前正在進行臨床II期研究。
DAC-002
DAC-002由抗Trop2的人源化單抗、2,3-二取代長側鏈抗水解性連接子和tubulysin B類似物Tub196組成。擬用于治療Trop2+ TNBC、小細胞肺癌等腫瘤。DAC-002的安全性、耐受性、PK特征和有效性目前正在I期臨床階段進行評估。
2019年12月,君實生物以3000萬元預付款+2.7億元里程碑金額的價格獲得了DAC-002在日本、韓國外亞洲國家的開發(fā)及銷售權益(包括臨床試驗、藥品注冊、商業(yè)化生產、銷售及其他商業(yè)活動)。
小 結
鑒于Trop2靶點在多種腫瘤細胞表面大量表達,這意味著Trop2 ADC未來具有廣泛的開發(fā)前景。
盡管目前僅有一款Trop2 ADC獲批上市,但隨著越來越多的玩家加入,對企業(yè)而言殘酷的戰(zhàn)局已經鋪開。未來能否把握稍縱即逝的市場空白期,取決于各家企業(yè)的臨床執(zhí)行力和商業(yè)化能力了。
參考資料:
1. Shutan Liao, Bing Wang, Rong Zeng, Haifeng Bao, Xiaomin Chen, Rakesh Dixit, Xiaoyan Xing, Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors, Drug Dev Res. 2021;1–15.
2. Wenfeng Fang, et al. SKB264 (TROP2-ADC) for the treatment of patients with advanced NSCLC: Efficacy and safety data from a phase 2 study. Abstract 9114, Poster Session, 2023 ASCO.
3. Preliminary results from a First-in-human Study of ESG401, a Trophoblast Cell-Surface Antigen 2 (TROP2) Antibody Drug Conjugate (ADC), in Patients with Locally Advanced/Metastatic Solid Tumors.
專欄作者
小時光
生化與分子生物學背景,曾從事食管鱗癌的分子分型工作,熟悉各實體瘤的發(fā)病機制和用藥方案?,F以發(fā)現和傳播知識為謀生手段,學無止境,希望自己永遠保持謙虛的心態(tài)和可塑性,和各位同道一起迎接醫(yī)藥領域的黃金時代。
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