近日，羅氏公布2023H1業(yè)績(jī)，在制藥業(yè)務(wù)板塊，其眼科產(chǎn)品V E G F-A/Ang2雙抗Vabysmo（Faricimab，法瑞西單抗）收入增長(zhǎng)迅猛，今年上半年銷售收入達(dá)9.57億瑞士法郎（約10.5億美元），同比增長(zhǎng)500%。

       Vabysmo

       Vabysmo是一款雙特異性抗體，同時(shí)靶向作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng) 因子A（V E G F-A）和血管生成素2（Ang-2）這兩條不同的信號(hào)通路。從生物學(xué)機(jī)制上看，V E G F-A和Ang-2信號(hào)會(huì)使血管不穩(wěn)定，誘導(dǎo)形成新生血管和促進(jìn)炎癥。Vabysmo在阻斷V E G F/V E G FR信號(hào)有效控制新生血管形成的同時(shí)，也能抑制Ang-2信號(hào)來(lái)改善血管穩(wěn)定性和減輕視網(wǎng)膜炎癥。

       與單純抗V E G F療法相比，Vabysmo用于治療多種視網(wǎng)膜疾病可以實(shí)現(xiàn)減少眼部注射給藥頻率，改善患者的遠(yuǎn)期視力結(jié)局。Vabysmo是首 款針對(duì)眼科疾病獲批的雙特異性抗體，是首 個(gè)在治療糖尿病性黃斑水腫（DME）和濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）的III期研究中達(dá)到4個(gè)月間隔給藥的藥物。

       Vabysmo在2022年1月底首次獲FDA批準(zhǔn)上市，僅一年后便成長(zhǎng)為一款重磅炸 彈。FDA已于今年5月受理其用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。目前，Vabysmo正在加速放量，羅氏預(yù)計(jì)Vabysmo今年銷售額有望達(dá)到20億美元。

       除了Vabysmo外，抗V E G F的眼科用藥還有哪些？目前研發(fā)進(jìn)展如何？

       DME和AMD簡(jiǎn)介

       DME是糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）的一種并發(fā)癥。糖尿病患者因?yàn)檠沁^(guò)高，對(duì)眼部血管造成損傷，會(huì)導(dǎo)致血液和/或體液滲入視網(wǎng)膜，就會(huì)造成糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）的發(fā)生，表現(xiàn)視網(wǎng)膜部分區(qū)域的腫脹和血液供給阻斷。如果血管損傷和滲漏發(fā)生在視網(wǎng)膜的中央?yún)^(qū)域，就會(huì)引起黃斑水腫，即糖尿病性黃斑水腫。DME如果不加以干預(yù)治療，會(huì)嚴(yán)重威脅到視力，影響生活質(zhì)量。

       AMD是一種會(huì)影響到人們需要清晰中央視力的日常活動(dòng)（比如閱讀）的眼部疾病，該疾病進(jìn)展到晚期則稱為新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD），或者叫做濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD），病理表現(xiàn)為新生和異常的血管在黃斑下不受控制地生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫脹、出血和/或纖維化，如果不加以治療，通常會(huì)導(dǎo)致中央視力的永 久性喪失。

       AMD變化過(guò)程

       圖片來(lái)源：參考來(lái)源2

       AMD是60歲以上人群視力損害和嚴(yán)重視力喪失的主要原因之一。2020年全球有1.96億AMD患者，預(yù)計(jì)到2040年將達(dá)到2.88億。AMD被稱為“不死的癌癥”，在V E G F靶向藥物出現(xiàn)之前，其治療手段有限，大多依靠激光、手術(shù)、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ā⒐鈩?dòng)力療法等來(lái)穩(wěn)定病情，但這些療法難以改善視力并且存在種種弊端。

       自從抗V E G F眼科用藥被開(kāi)發(fā)出來(lái)后，徹底改變了AMD以及DME的治療現(xiàn)狀。

       V E G F作用機(jī)制及獲批藥物

       V E G F即血管內(nèi)皮生長(zhǎng) 因子，是細(xì)胞內(nèi)刺激血管生成的信號(hào)蛋白，具備促進(jìn)血管新生和再生的功能。V E G F家族包括V E G F-A、V E G F-B、V E G F-C、V E G F-D、V E G F-E和胎盤生長(zhǎng) 因子（PIGF），具有促進(jìn)血管通透性增加、細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用。V E G F的高表達(dá)與AMD、DR及息肉狀脈絡(luò)膜血管病變（PCV）等新生血管性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，以V E G F作為靶點(diǎn)的藥物治療能從發(fā)病機(jī)制上抑制視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生發(fā)展。

       當(dāng)前已獲批的靶向V E G F類藥物主要有抗V E G F單抗、融合蛋白，以及雙靶點(diǎn)抗V E G F藥物。其中單抗類有羅氏/諾華的雷珠單抗（Ranibizumab，Lucentis）、諾華的Brolucizumab（Beovu）；融合蛋白類有拜耳/再生元的阿柏西普（Aflibercept，Elyea）、康弘藥業(yè)的康柏西普（Conbercept）；雙靶點(diǎn)抗V E G F藥物有羅氏的Vabysmo。

       雷珠單抗

       雷珠單抗由羅氏旗下基因泰克和諾華聯(lián)合開(kāi)發(fā)，主要機(jī)制是結(jié)合并阻斷V E G F受體，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管滲漏和新血管生成，并促進(jìn)已有的新生血管消退。雷珠單抗于2006年獲FDA批準(zhǔn)上市，是全球首 個(gè)獲批用于眼科的抗V E G F藥物。雷珠單抗的獲批使抗V E G F療法在很大程度上取代了以前的治療策略。

       自上市以來(lái)，雷珠單抗全球銷售額基本維持在30億美元。2014年全球銷售額達(dá)到頂峰，超40億美元，近年來(lái)銷售額出現(xiàn)下滑趨勢(shì)。

       阿柏西普

       阿柏西普是一種新型玻璃體內(nèi)注射用V E G F抑制劑，是一種重組融合蛋白，由人V E G F受體1和2的胞外區(qū)與人體免疫球 蛋白G1（IgG1）的可結(jié)晶片段融合而成。它是全球首 個(gè)完全人源的重組融合蛋白，可同時(shí)阻斷V E G F-A、V E G F-B以及胎盤生長(zhǎng) 因子（PIGF），作用靶點(diǎn)更廣，可有效結(jié)合V E G F二聚體，同時(shí)有著更長(zhǎng)的作用時(shí)間，更持久的療效，注射間隔可延長(zhǎng)至3-4個(gè)月。

       自2011年獲FDA批準(zhǔn)上市用于wAMD的治療后，目前阿柏西普在眼科領(lǐng)域已有五個(gè)適應(yīng)癥獲批，包括DME、nAMD，RVO、以及病理性近視性脈絡(luò)膜新生血管（myopic CNV）引發(fā)的視力損害。

       阿柏西普上市的第一年銷售額就達(dá)到了8.38億美元；2021年，全球銷售額更是達(dá)到93.85億美元，市場(chǎng)占比已接近50%，成為名副其實(shí)的重磅炸 彈。同一年，雷珠單抗銷售額只有35.1億美元。2022年，阿柏西普全球銷售額為96.47億美元，同比增長(zhǎng)4%。目前，阿柏西普是全球銷售量最高的抗V E G F眼科藥物。

       康柏西普

       康柏西普是由康弘藥業(yè)自主研發(fā)的一款抗V E G F受體與人免疫球 蛋白Fc段基因重組的融合蛋白。自2013年在國(guó)內(nèi)獲批以來(lái)，康柏西普已經(jīng)批準(zhǔn)了3個(gè)適應(yīng)癥。

       Brolucizumab

       Brolucizumab是諾華研發(fā)的一款人源化單鏈抗體片段（scFv），分子量為26kDa，具有體積小、組織滲透性強(qiáng)、對(duì)V E G F-A異構(gòu)體有強(qiáng)大抑制作用及高度親和力。在臨床試驗(yàn)HAWK和HARRIER試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)顯示，Brolucizumab分別以87%和83％的概率，以12周的給藥間隔成功維持至48周，即療效可持續(xù)12周。Brolucizumab于2019年10月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于wAMD的治療。Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，Brolucizumab到2024年全球銷售額有望達(dá)到13.2億美元。

       眼科領(lǐng)域在研抗V E G F藥物

       雷珠單抗和阿柏西普的專利均已于2020年到期，2021年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Biogen/三星Bioepis聯(lián)合研發(fā)的雷珠單抗生物類似藥SB11。國(guó)內(nèi)也有很多它們的仿制藥在研。去年4月，齊魯制藥提交了阿柏西普生物類似藥QL1207的上市申請(qǐng)；今年1月，齊魯制藥提交的雷珠單抗生物類似藥QL1205的上市申請(qǐng)獲受理。一旦批準(zhǔn)上市，國(guó)內(nèi)眼科抗V E G F生物藥領(lǐng)域?qū)⑦M(jìn)入創(chuàng)新藥和仿制藥混戰(zhàn)的局面，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇。

       另外，盡管抗V E G F療法取得了巨大的成功，但是單靶V E G F抑制劑對(duì)V E G F激活的抑制作用，會(huì)促使其他促血管生成因子的上調(diào)表達(dá)，這不利于藥物發(fā)揮療效，對(duì)導(dǎo)致DME、wAMD炎癥的減輕作用有限。因此，這類患者面臨較大未滿足的臨床需求，需要更優(yōu)療效、更小風(fēng)險(xiǎn)和更加便捷的藥物。

       近年來(lái)雙靶點(diǎn)藥物已逐漸成為抗V E G F藥物治療眼科疾病的重要研發(fā)方向之一。目前，雙靶點(diǎn)抗V E G F藥物只有羅氏的Vabysmo獲批上市。

       部分在研的抗V E G F眼科創(chuàng)新型藥物

       圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

       在雙靶點(diǎn)抗V E G F藥物研發(fā)中，榮昌生物的RC28-E、信達(dá)生物的IBI302以及Adverum Biotechnologies的ADVM-022研發(fā)進(jìn)度靠前。

       RC28-E

       RC28-E是榮昌開(kāi)發(fā)的首 創(chuàng)V E G F/FGF（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng) 因子）雙靶標(biāo)融合蛋白藥物。RC28-E由V E G FR1、V E G FR2和FGFR1的胞外結(jié)構(gòu)域與人IgG1融合而成，其中IgG1片段可延長(zhǎng)藥物在血清中的半衰期，從而減少給藥頻率。RC28-E獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)有效避免了單靶V E G F抑制劑的缺陷，并且其人源化設(shè)計(jì)可有效延長(zhǎng)半衰期，從而減少給藥頻率并減輕患者不適。

       在Ib期劑量擴(kuò)大試驗(yàn)中，結(jié)果顯示，RC28-E在wAMD患者中展現(xiàn)出良好的耐受性和安全性，顯著改善了患者的視力和病情。并且，對(duì)于此前接受抗V E G F藥物治療和眼底息肉狀脈絡(luò)膜血管病變（PCV）的患者，RC28-E均展現(xiàn)出療效。

       目前RC28-E正在進(jìn)行III期臨床研究，旨在評(píng)估RC28-E治療wAMD患者的有效性和安全性。據(jù)華安證券研報(bào)預(yù)測(cè)，倘若RC28-E的wAMD、DME這兩個(gè)適應(yīng)癥能在2026年初上市，預(yù)估2026年、2027年國(guó)內(nèi)銷售額合計(jì)約可達(dá)到2.1億元和5.41億元。

       IBI302

       IBI302是信達(dá)于2012年從圓祥生命科技引進(jìn)一款創(chuàng)新性雙靶向特異性重組全人源融合蛋白。IBI302的N末端可與V E G F家族結(jié)合并阻斷其介導(dǎo)的信號(hào)通路，從而抑制血管上皮細(xì)胞增殖和血管生成，降低血管通透性和減少滲漏；IBI302的C末端可以特異性結(jié)合C3b和C4b并抑制二者介導(dǎo)的補(bǔ)體激活經(jīng)典途徑和補(bǔ)體激活替代途徑，減少補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。通過(guò)以上兩種機(jī)制，IBI302可以實(shí)現(xiàn)治療和控制nAMD的目的。

       在I期臨床研究中，結(jié)果表明，IBI302具有良好的安全性和耐受性，患者接受治療后視力明顯改善且視網(wǎng)膜水腫也有所減少。

       2023年7月28日，信達(dá)在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)登記了一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估IBI302對(duì)比阿柏西普治療nAMD的有效性和安全性。

       ADVM-022

       ADVM-022是一款玻璃體內(nèi)注射治療wAMD的一次性基因療法。它使用Adverum獨(dú)有的AAV.7m8載體，攜帶表達(dá)編碼Aflibercept的轉(zhuǎn)基因。Aflibercept是已經(jīng)獲批治療濕性AMD的重組蛋白療法，它將IgG與V E G F受體的細(xì)胞外域融合在一起，通過(guò)與V E G F-A結(jié)合，阻斷V E G F-A的信號(hào)傳導(dǎo)。與其它需要進(jìn)行視網(wǎng)膜下注射的基因療法不同，ADVM-022只需要一次玻璃體內(nèi)注射，旨在提供長(zhǎng)期療效，降低頻繁抗V E G F藥物注射帶來(lái)的治療負(fù)擔(dān)，并且改善患者的視力。

       毫無(wú)疑問(wèn)，抗V E G F藥物在眼科的應(yīng)用，無(wú)論對(duì)眼底病，還是整個(gè)眼科的發(fā)展都是一個(gè)里程碑式的變革，對(duì)眼底疾病的治療產(chǎn)生了巨大影響，也為其他慢性眼病的治療提供了強(qiáng)大的參考和啟示。據(jù)光大證券發(fā)布的研究報(bào)告，我國(guó)V E G F類藥品眼科滲透率僅1.15%，而美國(guó)市場(chǎng)的滲透率約為6-7%。假設(shè)到2025年，我國(guó)V E G F藥品在眼科的滲透率和使用頻率達(dá)到美國(guó)的水平，屆時(shí)我國(guó)V E G F藥品眼科市場(chǎng)空間將超過(guò)百億，由此可見(jiàn)抗V E G F藥物市場(chǎng)巨大的潛力和價(jià)值。目前在該賽道，國(guó)內(nèi)還是一片藍(lán)海，藥品研發(fā)速度以及創(chuàng)新性和差異化，是脫穎而出的關(guān)鍵。

       參考來(lái)源

       羅氏2023H1財(cái)報(bào).

       Macular Degeneration Breakthroughs.

       https://www.verywellhealth.com/macular-degeneration-emerging-treatments-5071096.

       劉正,王業(yè)青,張曉梅.眼部新生血管與抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng) 因子治療[J].國(guó)際眼科雜志,2007(03):779-781.

       Li Y, Baccouche B, Olayinka O, Serikbaeva A, Kazlauskas A. The Role of the Wnt Pathway in V E G F/Anti-V E G F-Dependent Control of the Endothelial Cell Barrier. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(12):17. doi:10.1167/iovs.62.12.17.

       歐陽(yáng)靈藝,邢怡橋. 抗V E G F藥物在濕性年齡相關(guān)性黃斑變性中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 國(guó)際眼科雜志,2020,20(01):74-78.