補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，激活后參與機(jī)體的防御反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)，包括增強(qiáng)抗體反應(yīng)并具有免疫記憶，裂解外來(lái)細(xì)胞，清除免疫復(fù)合物和凋亡細(xì)胞等。

       補(bǔ)體系統(tǒng)有3種不同的激活途徑，即經(jīng)典途徑、凝集素途徑和替代途徑。經(jīng)典途徑是以抗原－抗體復(fù)合物結(jié)合C1q啟動(dòng)激活的途徑，又稱(chēng)第一途徑或傳統(tǒng)途徑，是抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)方式。旁路途徑是通過(guò)微生物表面等膜性物質(zhì)，從C3 開(kāi)始，由B因子、D因子參與激活過(guò)程，也稱(chēng)第二途徑。凝集素途徑是甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）結(jié)合至細(xì)菌啟動(dòng)的途徑，其誘導(dǎo)物是機(jī)體的炎癥反應(yīng)急性期時(shí)相蛋白產(chǎn)生的MBL和C反應(yīng)蛋白，后者與病原體結(jié)合而啟動(dòng)繞過(guò)C1的MBL途徑。

       上述三條途徑產(chǎn)生的C5轉(zhuǎn)化酶，均可裂解C5，引發(fā)共同終末效應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮其吞噬、裂解細(xì)胞、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和清除免疫復(fù)合物等多種生物學(xué)效應(yīng)。

       除了發(fā)揮積極保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體系統(tǒng)一旦失衡或過(guò)度激活便會(huì)導(dǎo)致多種疾病，如眼部疾病、牙周疾病等急性炎癥，自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、腎 臟疾病、慢性溶血性疾病和神經(jīng)退行性疾病等。

       同月兩款C5靶向藥獲批

       鑒于補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)多種疾病的產(chǎn)生具有重大影響，補(bǔ)體系統(tǒng)逐漸成為新藥研發(fā)布局的熱門(mén)方向。而補(bǔ)體蛋白C5處于級(jí)聯(lián)反應(yīng)末端，靶向其可以調(diào)控所有3種不同通路激活的補(bǔ)體信號(hào)，因此C5成為補(bǔ)體藥物研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)。

       依庫(kù)珠單抗（Eculizumab）

       2007年全球首 款C5靶向補(bǔ)體藥物依庫(kù)珠單抗（Eculizumab，商品名Soliris）獲FDA批準(zhǔn)，用于治療突發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）。隨后其又被批準(zhǔn)用于治療非典型溶血尿毒癥綜合征（aHUS）、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）、全身型重癥肌無(wú)力（gMG）。該藥是一種單克隆抗體，通過(guò)與補(bǔ)體蛋白C5結(jié)合，抑制末端補(bǔ)體成分C5a和膜攻擊復(fù)合物C5b-9的產(chǎn)生發(fā)揮作用。

       雷夫利珠單抗（Ravulizumab）

       2018年全球第二款C5靶向藥雷夫利珠單抗（Ravulizumab，商品名Ultomiris）獲FDA批準(zhǔn)，用于治療PNH，隨后該藥又被批準(zhǔn)用于治療aHUS、NMOSD和gMG。雷夫利珠單抗是依庫(kù)珠單抗的長(zhǎng)效版本，擁有更長(zhǎng)的半衰期，給藥頻率更低，而其長(zhǎng)效作用機(jī)制是因?yàn)槠洳捎迷傺h(huán)抗體技術(shù)。雷夫利珠單抗結(jié)合補(bǔ)體C5內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞后，在酸性條件下與新生兒FcRn受體結(jié)合，F(xiàn)cRn能保護(hù)抗體，不被溶酶體降解，完整的抗體再次離開(kāi)內(nèi)皮細(xì)胞，循環(huán)使用。

       今年8月，全球第三款、第四款C5靶向藥Avacincaptad pegol玻璃體內(nèi)注射液（商品名：Izervay）、Pozelimab（商品名Veopoz）先后獲FDA批準(zhǔn)。

       Avacincaptad pegol

       Avacincaptad pegol是一種新型補(bǔ)體蛋白C5抑制劑，它一款與支化聚乙二醇（PEG）分子共價(jià)結(jié)合的RNA適配體，能與補(bǔ)體蛋白C5結(jié)合并對(duì)其產(chǎn)生抑制作用。8月初，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）引起的地圖樣萎縮（GA）

       Pozelimab

       Pozelimab是一種全人源IgG4單克隆抗體，對(duì)野生型和變異型人類(lèi)補(bǔ)體蛋白C5具有高度結(jié)合親和力，8月中旬被FDA批準(zhǔn)用于治療成人和1歲以上的CD55缺陷型蛋白丟失性腸?。–HAPLE）。CHAPLE是一種極度罕見(jiàn)的遺傳性免疫疾病，由CD55基因突變導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)過(guò)度激活引起。CD55是一種調(diào)節(jié)人體補(bǔ)體系統(tǒng)的蛋白質(zhì)，如果沒(méi)有適當(dāng)?shù)腃D55調(diào)控，補(bǔ)體系統(tǒng)可能會(huì)攻擊正常細(xì)胞，造成上消化道的血管和淋巴管的損害，并導(dǎo)致蛋白質(zhì)和血細(xì)胞的損失。

       多款C5靶向藥即將出線

       此外，目前全球還有多款在研C5靶向藥已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，詳見(jiàn)下表。研發(fā)進(jìn)度上，羅氏的Crovalimab和優(yōu)時(shí)比/Ra Pharmaceuticals的Zilucoplan均已申報(bào)上市。

       Crovalimab

       Crovalimab是新一代C5循環(huán)抗體，可以更高效地清除體內(nèi)的C5，同時(shí)具有更長(zhǎng)的半衰期、更便利的給藥方式。2022年8月，該藥治療PNH的上市申請(qǐng)?jiān)趪?guó)內(nèi)獲CDE受理，且該適應(yīng)癥上市申請(qǐng)被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。

       Zilucoplan

       Zilucoplan是一款經(jīng)皮下給藥的新型大環(huán)肽類(lèi)C5抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于治療gMG以及其他基于補(bǔ)體介導(dǎo)的罕見(jiàn)疾病。2022年11月，該藥治療gMG的上市申請(qǐng)?jiān)跉W美進(jìn)入審查。

       整體來(lái)看，C5靶向藥已進(jìn)入收獲期，今年已經(jīng)有兩款藥物獲批上市，而且Nomacopan、Cemdisiran等3款藥物也已經(jīng)入3期臨床。

       藥物類(lèi)型上，C5靶向藥藥物類(lèi)型愈發(fā)多樣，大部分為單抗。

       Nomacopan

       Nomacopan是一種重組小蛋白，高度可溶且穩(wěn)定，作用于補(bǔ)體成分C5，能防止C5a的釋放和C5b-9（又名膜攻擊復(fù)合物）的形成，同時(shí)也能特異性地抑制白三烯B4（LTB4）。

       Cemdisiran

       Cemdisiran是一款C5靶向RNAi治療藥物，與 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配體結(jié)合，可用于治療補(bǔ)體介導(dǎo)的疾病。在皮下給予Cemdisiran后，GalNAc 配體部分與肝細(xì)胞上表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體 (ASGPR) 特異性結(jié)合并被其吸收。在細(xì)胞內(nèi)，siRNA與C5 mRNA結(jié)合從而抑制C5的翻譯和表達(dá)。

       Gefurulimab

       Gefurulimab是Alexion Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的第三代C5抑制劑，是一種迷你雙抗（25kD），只包含了靶向C5的抗體重鏈可變區(qū)（VH）和與白蛋白（Albumin）特異性結(jié)合的抗體片段。較小的分子量可以帶來(lái)更好的滲透性，并且與白蛋白的結(jié)合能夠延長(zhǎng)其半衰期。ALXN1720有望成為一款可居家用藥的每周1次的皮下注射療法。

       KP104

       KP104是一種全球首 創(chuàng)的補(bǔ)體雙靶點(diǎn)生物制劑，旨在同時(shí)選擇性抑制補(bǔ)體旁路和終端途徑，通過(guò)調(diào)節(jié)對(duì)疾病發(fā)展至關(guān)重要的補(bǔ)體活化級(jí)聯(lián)中的兩個(gè)單獨(dú)的限速步驟，為抑制補(bǔ)體提供一種強(qiáng)有力且可能更加有選擇性的精準(zhǔn)治療方法。

       LP-005

       LP-005是天辰生物基于自主研發(fā)的iCibitorTM技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的第一款補(bǔ)體雙功能抗體，擬用于多種補(bǔ)體相關(guān)罕見(jiàn)病和常見(jiàn)病的治療。不同于全球范圍內(nèi)多款在研的補(bǔ)體藥物，LP-005能夠同時(shí)作用于補(bǔ)體系統(tǒng)兩個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，在某些疾病上有潛力獲得比單靶點(diǎn)阻斷更好的治療效果，另一方面LP-005對(duì)補(bǔ)體不止一條通路具有阻斷效果，也令其具有對(duì)更多適應(yīng)癥的拓展?jié)摿?。今?月，該藥在國(guó)內(nèi)獲批臨床，用于治療成人PNH。

       適應(yīng)癥上，除了已獲批的適應(yīng)癥，在研補(bǔ)體蛋白C5靶向藥還被開(kāi)發(fā)用于治療COVID-19感染、大皰性類(lèi)天皰瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

       C5靶向藥引發(fā)醫(yī)藥領(lǐng)域重磅收購(gòu)

       值得一提的是，圍繞補(bǔ)體蛋白C5靶向藥全球藥企達(dá)成了數(shù)項(xiàng)合作/交易。2019年1月，藥明生物與北?？党尚茧p方進(jìn)一步擴(kuò)大罕見(jiàn)病領(lǐng)域戰(zhàn)略合作關(guān)系，藥明生物將賦能北?？党砂l(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化四個(gè)新的針對(duì)罕見(jiàn)遺傳慢性疾病的候選藥物。今年6月，北海康成宣布合作藥物Omoprubart注射液在中國(guó)進(jìn)行的1b期PNH臨床試驗(yàn)取得積極初步結(jié)果。

       2019年4月，再生元和行業(yè)領(lǐng)先的RNAi療法公司Alnylam Pharmaceuticals宣布達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議，共同發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化RNAi療法，治療眼科疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以及肝 臟中表達(dá)的幾種靶標(biāo)。目前，雙方合作開(kāi)發(fā)的C5靶向RNAi療法Cemdisiran已進(jìn)入3期臨床。

       Alexion Pharmaceuticals是補(bǔ)體藥物領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，2020年12月，阿斯利康宣布斥資390億美元收購(gòu)Alexion Pharmaceuticals，將后者多款補(bǔ)體藥物收入麾下。

       2022年7月，Iveric Bio與DelSiTech簽訂一項(xiàng)全球許可協(xié)議。據(jù)協(xié)議，Iveric可使用 DelSiTech 的緩釋技術(shù)開(kāi)發(fā)Zimura（即Izervay）的新配方，同時(shí)Iveric Bio將向DelSiTech 支付1250000 歐元的預(yù)付款。今年5月，安斯泰來(lái)宣布斥資59億美金收購(gòu)Iveric Bio公司，將Izervay納入囊中。

       總結(jié)

       補(bǔ)體蛋白C5是非常成功的一個(gè)補(bǔ)體藥物靶點(diǎn)，首 款藥物Soliris 2020年銷(xiāo)售額高達(dá)40.64億美元，2022年銷(xiāo)售額為37.62億美元。第二款藥物Ultomiris 2022年銷(xiāo)售額高達(dá)19.65億美元，今年上半年其銷(xiāo)售額達(dá)13.64億美元，看來(lái)今年穩(wěn)妥進(jìn)入20億美元行列。已出線藥物的成功將給后繼者以信心，進(jìn)一步加速該賽道的競(jìng)爭(zhēng)?？傮w來(lái)看，補(bǔ)體蛋白C5賽道已進(jìn)入收獲期，近幾年預(yù)計(jì)將陸續(xù)有新藥獲批。