日前，和黃醫(yī)藥宣布索樂匹尼布治療成人原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）的中國關(guān)鍵性3期研究ESLIM-01達(dá)到持續(xù)應(yīng)答率這一主要終點(diǎn)以及所有的次要終點(diǎn)?；诖?，公司計(jì)劃于2023年年底提交索樂匹尼布的新藥上市申請。

       免疫性血小板減少癥（ITP）是一種自身免疫疾病，表現(xiàn)為血小板受免疫性破壞、血小板生成減少?；颊呖杀憩F(xiàn)為皮膚瘀點(diǎn)、紫癜和胃腸道和/或尿道粘膜出血等。此外，ITP還與疲乏（成年ITP患者中報(bào)告率多達(dá)39%）和生活質(zhì)量受損（包括情感、功能和生育健康方面，以及工作或社交生活）有關(guān)。目前國外報(bào)道的成人ITP年發(fā)病率（2-10）/10萬，國內(nèi)尚無基于人口基數(shù)的ITP流行病學(xué)數(shù)據(jù)，60歲以上老年人是高發(fā)群體，育齡女性略高于同年齡組男性。

       成人ITP是一種異質(zhì)性疾病，即使接受現(xiàn)有最 佳治療，仍可持續(xù)數(shù)年，且治愈率較低。盡管現(xiàn)時(shí)已有數(shù)種不同作用機(jī)制的治療方法，但慢性疾病仍是一個(gè)難題。許多患者出現(xiàn)耐藥性而容易復(fù)發(fā)。因此，目前仍有大量對(duì)現(xiàn)有治療反應(yīng)不佳的患者人群，急需新的治療方法。

       索樂匹尼布（HMPL-523）是一種用于治療血液惡性腫瘤和自身免疫性疾病的新型、高選擇性的口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制劑。Syk是B細(xì)胞受體和Fc受體信號(hào)傳導(dǎo)通路中的一個(gè)關(guān)鍵蛋白，是自身免疫疾病及多種亞型的B細(xì)胞淋巴瘤的治療靶點(diǎn)。索樂匹尼布可以抑制酪氨酸激酶依賴性Fcγ受體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞吞噬作用進(jìn)而減少血小板的吞噬破壞，同時(shí)還可以減少B細(xì)胞產(chǎn)生抗血小板抗體，兩者共同協(xié)調(diào)，最終達(dá)到血小板破壞減低的效果，從而提升血小板數(shù)量。

       2022年1月，索樂匹尼布被CDE納入突破性治療品種，用于治療既往接受過至少一種標(biāo)準(zhǔn)治療的慢性成人ITP。而索樂匹尼布納入突破性治療品種是基于2021 ASH年會(huì)上公布的其治療成人ITP的1b期研究結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示：HMPL-523 300mg QD起效迅速且持久，客觀緩解率（ORR）高達(dá)80%，持續(xù)緩解率達(dá)40%。安全性方面，劑量遞增階段100-400mg隊(duì)列均未發(fā)生劑量限制性毒 性，最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）為肝酶升高，且均為1級(jí)。

       ESLIM-01研究是索樂匹尼布在中國開展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期臨床試驗(yàn)，共納入188名既往接受過至少一種治療的慢性成人ITP患者。2022年12月，該研究完成患者入組。該研究順利達(dá)到主要終點(diǎn)——與接受安慰劑治療的患者相比，接受索樂匹尼布治療的患者的持續(xù)應(yīng)答率取得了具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善。此外，該研究包括總體應(yīng)答率和安全性在內(nèi)的所有次要終點(diǎn)也已達(dá)到。

       此外，提到ITP，近日國內(nèi)還有一款I(lǐng)TP藥物取得新進(jìn)展，即舒泰神的STSA-1301皮下注射液。

       STSA-1301是一款重組抗人FcRn高親和力人源化IgG4單克隆抗體，通過特異性結(jié)合FcRn，使其喪失和IgG結(jié)合的能力，加速IgG的降解，同時(shí)不影響IgM、IgA等其他類型抗體，從而有望達(dá)到治療ITP等致病性IgG自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病的目的。近日，該藥治療ITP的臨床試驗(yàn)申請獲CDE受理。

       關(guān)于Syk及其抑制劑研究進(jìn)展

       Syk是一種非受體酪氨酸激酶（RTK），廣泛表達(dá)于肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、B細(xì)胞和血小板等造血細(xì)胞。Syk定位在染色體9q22上，兩個(gè)串聯(lián)的N端SH2（SRC同源性2）結(jié)構(gòu)域和一個(gè)C末端酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域通過A、B接頭區(qū)域連接，域間A位于2個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域之間，域間B位于SH2結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域之間。

       Syk被認(rèn)為是B細(xì)胞受體（BCRs）信號(hào)通路中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在Tyr-518有一個(gè)自磷酸化位點(diǎn)，靜止條件下Syk保持未磷酸化狀態(tài)。Syk信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要由ITAM酪氨酸的磷酸化啟動(dòng)，通過Syk/ZAP-70的串聯(lián)SH2結(jié)構(gòu)域與質(zhì)膜受體復(fù)合物ITAM中的兩個(gè)磷酸酪氨酸殘基結(jié)合，觸發(fā)Syk或ZAP-70的激活以及與VAV和PLCγ（磷脂酶C-γ）家族成員、PI3激酶（PI3K）和SLP76/SLP65接頭的直接結(jié)合。

       被激活的Syk激酶將原始BCR信號(hào)進(jìn)一步放大，啟動(dòng)多個(gè)下游及相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)，如控制細(xì)胞增殖的鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶（RAS）-纖維肉瘤激酶（RAF）-有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路；控制細(xì)胞存活以及細(xì)胞因子釋放的BTK-磷脂酶Cγ2（PLCγ2）-三磷酸肌醇（IP3）-活化T細(xì)胞的Ca2+-核因子（NFAT）信號(hào)通路或BTK-PLCγ2-蛋白激酶C（PKC）-核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路；調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路。

       研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等自免疾病的發(fā)生與免疫球蛋白G-Fc受體γ（IgG-FcRγ）信號(hào)通路的異常激活息息相關(guān)，IgG-抗原復(fù)合物可結(jié)合免疫細(xì)胞上的FcRγ受體從而介導(dǎo)炎性免疫反應(yīng)。鑒于Syk在IgG-FcRγ信號(hào)通路中起關(guān)鍵作用，Syk抑制劑有潛力治療自身免疫性疾病。

       目前，全球已批準(zhǔn)首 款Syk抑制劑，即Rigel pharmaceuticals的Tavalisse。

       Tavalisse（Fostamatinib）

       Tavalisse是目前首 個(gè)且唯一獲批的口服Syk抑制劑，2018年4月被FDA批準(zhǔn)用于治療對(duì)之前治療療效不佳的慢性成人ITP患者。

       此外，Tavalisse還被開發(fā)用于治療溫抗體型自身免疫性溶血性貧血（wAIHA）、COVID-19感染。遺憾的是，該藥治療wAIHA的全球、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期試驗(yàn)FORWARD未達(dá)到主要終點(diǎn)。

       Tavalisse由Rigel pharmaceuticals開發(fā)。2018年10月，Kissei Pharmaceutical獲得該藥在日本、大中華區(qū)和韓國的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。2021年8月，創(chuàng)響生物又從Kissei Pharmaceutical公司獲得Tavalisse在中國大陸、中國香港特別行政區(qū)和中國澳門特別行政區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

       此外，目前全球還有超10款在研Syk抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，詳見下表。這些Syk抑制劑除被開發(fā)用于治療自身免疫性疾病，還被開發(fā)用于治療炎性疾病、淋巴瘤、實(shí)體瘤等。

       全球已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的Syk抑制劑

       資料來源：藥渡數(shù)據(jù)庫（不完全統(tǒng)計(jì)）

       而且，上述部分在研Syk抑制劑的作用靶點(diǎn)并不局限于Syk。

       SYHX1901

       SYHX1901是一款雙靶點(diǎn)抑制劑，作用于JAK和Syk，目前已在國內(nèi)獲得6項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、特應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。

       Cerdulatinib

       Cerdulatinib也是一種Syk和JAK抑制劑，能夠特異性抑制兩種涉及某些血液系統(tǒng)惡性腫瘤和自身免疫性疾病的關(guān)鍵細(xì)胞信號(hào)通路。2018年12月，該藥被FDA授予治療外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的孤兒藥資格認(rèn)定。

       OT-202

       OT-202是歐康維視內(nèi)部研發(fā)的一款Syk、血管內(nèi)皮生長 因子受體-2（VEGFR-2）雙靶點(diǎn)抑制劑,被開發(fā)用于治療中重度干眼癥。已公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：OT-202在健康成人受試者中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性特征。今年3月，該藥啟動(dòng)治療干眼癥的2期臨床試驗(yàn)。

       然而，Syk抑制劑的開發(fā)并不順利。2022年11月，Kronos Bio宣布將終止Entospletinib治療NPM1突變急性髓系白血病（AML）的3期臨床試驗(yàn)，重點(diǎn)開發(fā)下一代Syk抑制劑Lanraplenib和CDK9抑制劑KB-0742。值得一提的是，Entospletinib和Lanraplenib是Kronos Bio于2020年7月從吉利德引進(jìn)。

       總結(jié)

       作為B細(xì)胞受體和Fc受體信號(hào)傳導(dǎo)通路中的一個(gè)關(guān)鍵蛋白，Syk是多種亞型B細(xì)胞淋巴瘤和自身免疫疾病的成熟治療靶點(diǎn)，目前全球首 款Syk抑制劑Tavalisse已于2018年在美國獲批。然而，近幾年Syk抑制劑進(jìn)展整體較慢，鑒于和黃醫(yī)藥索樂匹尼布治療ITP的3期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果，筆者大膽推測其有望成為全球第二款獲批的Syk抑制劑。不過新藥研發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目，Syk靶點(diǎn)也不例外，未來Syk抑制劑發(fā)展如何還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。