美國著名經(jīng)濟學家曼斯菲爾德曾給出這樣一條論斷：如果沒有專利保護，60%的新藥不會被發(fā)明出來。這句話高度概括出了現(xiàn)在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的核心，即專利保護。事實上，整個現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)體系，都是建立在專利壁壘之上的。

       對于當下風頭正盛的PD-1/L1藥物，產(chǎn)品專利權益更加重要。近日，又有一家MNC向BMS的O藥（Opdivo，納武利尤單抗）專利保護網(wǎng)低頭。根據(jù)FiercePharma報道，阿斯利康已同意向BMS和小野制藥（Ono Pharmaceutical）支付5.1億美元的訴訟和解金，以解決圍繞其PD-L1抑制劑Imfinzi（度伐利尤單抗）和CTLA-4單抗Imjudo（替西木單抗）的所有專利糾紛。

       圖1. 關于上述紛爭的報道，來源：FiercePharma

       PART.01

       O藥和阿斯利康的專利紛爭

       BMS/小野制藥的Opdivo是一款靶向PD-1的單克隆抗體，它通過抑制PD-1免疫檢查點蛋白介導的信號通路，增強T淋巴細胞的抗腫瘤免疫反應，從而抑制腫瘤的生長。

       2014年底，Opdivo獲FDA批準上市，用于晚期黑色素瘤的治療，是全球首 個獲批上市的PD-1抑制劑。Opdivo最初由美國生物技術公司Medarex和日本小野制藥，在2005年開始合作研發(fā)。2009年，BMS以24億美元的高價收購了Medarex，Opdivo的所有權也相應轉(zhuǎn)移至BMS。目前，Opdivo的相關專利權由BMS和小野制藥共同擁有。

       事實上早在2003年，小野制藥就提交了Opdivo的國際專利申請PCT/JP2003/008420。在此基礎上，BMS和小野制藥繼續(xù)申請獲得了大量其他專利，以保護抗體藥物發(fā)明的不同方面，如美國專利US 8728474（簡稱“474專利”）、US 9073994（簡稱“994專利”）以及歐洲專利EP1537878（簡稱“878專利”）等。

       圖2. Opdivo在不同國家/地區(qū)的專利及類別數(shù)量，來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       2022年3月，BMS向特拉華州地方法院提起訴訟，起訴阿斯利康重磅腫瘤治療藥物Imfinzi侵犯了至少8項與Opdivo相關的專利權。BMS在起訴狀中寫道：“阿斯利康利用原告發(fā)明專利，研發(fā)并銷售一種治療癌癥、增強免疫反應的抗PD-L1抗體產(chǎn)品Imfinzi（德瓦魯單抗，durvalumab）。阿斯利康此舉侵犯了原告的知識產(chǎn)權。”

       2023年1月，在Imjudo上市3個月后，BMS就該藥侵犯自家CTLA-4抗體Yervoy（伊匹木單抗）以及Yervoy與O藥聯(lián)合治療的兩項專利，再次向阿斯利康提出訴訟。今年4月，又在另一項訴訟中，再一次增加了另一項O藥的專利侵權。

       阿斯利康的Imfinzi于2017年5月獲批上市，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。目前，已在美國斬獲5項單藥適應癥：尿路上皮癌、小細胞肺癌（SCLC）、膽道癌、非小細胞肺癌（NSCLC）。為了在PD-1血海中突圍，阿斯利康采取了Imfinzi和Imjudo聯(lián)合治療方案，以期獲得差異化優(yōu)勢。目前，Imfinzi+Imjudo方案已獲FDA批準，分別用于治療IV期（轉(zhuǎn)移性）NSCLC成人患者，以及不可切除性肝細胞癌（HCC）成人患者。

       今年，Imfinzi+Imjudo這一PD-1/CTLA-4聯(lián)用方案，又取得了多項重要進展。在2023年美國婦科腫瘤學會（SGO）年會上，阿斯利康公布了臨床II期試驗KGOG3046的結(jié)果，這是一項單臂臨床II期試驗，旨在探討Imfinzi和Imjudo聯(lián)合化療在晚期卵巢癌中的協(xié)同作用，主要終點是12個月的無進展生存率（PFS）。結(jié)果表明，Imfinzi和Imjudo+化療作為新輔助治療，在晚期卵巢癌中達到PFS終點。

       在2023 ESMO上，阿斯利康報告了治療不可切除HCC的HIMALAYA III期臨床研究結(jié)果，研究包括單藥治療組、STRIDE組（Imfinzi和Imjudo聯(lián)合），以及索拉非尼組。在1324例不可切除的晚期HCC患者中，經(jīng)過4年隨訪，結(jié)果顯示，STRIDE方案與索拉非尼相比，可以將死亡風險降低22%（HR為0.78；95%CI 0.67-0.92）。據(jù)估計，在接受STRIDE方案治療的患者中，有25.2%在4年后存活，而接受索拉非尼治療的患者為15.1%。

       STRIDE方案以4年OS率25.2%，刷新了肝癌領域研究新記錄。STRIDE方案也是首 個獲批的抗PD-L1和抗CTLA-4抗體聯(lián)合治療晚期HCC的聯(lián)合療法。

       在阿斯利康公布的2023H1財報中，Imfinzi和Imjudo銷售額合計達到19.76億美元，同比增長57%。

       圖3. Imfinzi和Imjudo銷售額數(shù)據(jù)，來源：阿斯利康2023H1財報（Imfinzi32銷售額包括聯(lián)用的單抗Imjudo）

       隨著Imfinzi+Imjudo聯(lián)合療法在肝癌、卵巢癌等領域的不斷突破，Imfinzi/Imjudo的市場空間未來將會被進一步打開。

       也許是看到了Imfinzi+Imjudo所向披靡的未來，阿斯利康毅然斥資5.1億美元解決了與BMS的紛爭，為后續(xù)不論是單藥還是聯(lián)合用藥撇清障礙。

       這一款項于2023阿斯利康上半年財報中得到了驗證，在盈虧驅(qū)動因素分析中，針對“SG&A費用”這項指標，阿斯利康表示“受到了與2023年第二季度法律和解相關的5.1億美元費用的影響”。盡管阿斯利康并未具體說明這筆費用的去向，但市場均對此猜測可能與BMS的上述知識產(chǎn)權糾紛有關。

       圖4. 關于SG&A費用的解釋，來源：阿斯利康2023H1財報

       PART.02

       一招鮮，吃遍天

       O藥專利的躺賺之路

       BMS憑借O藥專利可謂是一招鮮吃遍天。在起訴阿斯利康之前，BMS和小野制藥還起訴過默沙東和羅氏。

       在上述我們提到的BMS和小野制藥對O藥申請的專利布局中，“878專利”的權利要求范圍覆蓋十分廣泛，其于2010年9月被歐洲專利局批準生效，幾乎覆蓋了所有能夠用于癌癥治療的人源化PD-1抗體。其他制藥企業(yè)只要涉及PD-(L)1免疫抑制信號，基本都會落入“878專利”的權利保護范圍。

       “878專利”共有四項要求：

       一是制備阻止PD-1的免疫抑制信號的抗PD-1抗體在治療癌癥藥物中的應用；

       二是根據(jù)權利要求一，其所述抗PD-1抗體是人抗PD-1抗體；

       三是抑制PD-1免疫抑制信號的抗PD-1抗體，用于癌癥治療；

       四是根據(jù)權利要求三，其所述抗PD-1抗體是人抗PD-1抗體。

       為使該專利無效，2011年6月，默沙東向歐洲專利局提交了抗議，主張“878專利”所要求的權利保護范圍太廣，幾乎涉及所有PD-1藥物結(jié)構，應對該專利作無效處理。

       然而2014年6月，歐洲專利局撤回了默沙東申請的專利異議，判定“878專利”有效，默沙東的PD-1單抗K藥（Pembrolizumab，帕博利珠單抗，Keytruda）再次面臨被“878專利”及其同族專利錨定的威脅。于是默沙東轉(zhuǎn)而在歐盟的單個國家內(nèi)不斷進行專利挑戰(zhàn)。

       作為反擊，BMS于2015年7月在美國地方法院對默沙東提出專利侵權訴訟，涉案專利為“994專利”。該專利與“878專利”屬于同一個專利家族，其專利內(nèi)容大致相似。“994專利”有一條關鍵的權利要求：一種治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的方法，包括向患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的人靜脈注射有效量的組合物，該組合物包括人或人源化抗PD-1單克隆抗體和溶液中的增溶劑，其中該組合物的施用可治療患者的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

       雖然“994專利”的適應癥僅涉及轉(zhuǎn)移性黑色素瘤以及人源化PD-1單抗，但由于“994專利”的在美母案US7595048的權利要求涉及任意人抗PD-1抗體，以及用于治療任何過表達PD-L1或PD-L2的癌癥。因此，BMS可以通過US7595048、EP1537878所要求的專利保護權利 來提起訴訟。最終BMS勝訴，與默沙東達成和解并簽署和解協(xié)議。

       根據(jù)協(xié)議要求，2017-2023年默沙東需根據(jù)K藥的全球銷售收入總額，按 6.5%的比例向BMS支付銷售分成；2024-2026年，按2.5%支付銷售分成。

       好在K藥的批準和銷售未受敗訴影響。K藥于2014年9月獲FDA批準上市，用于晚期黑色素瘤的治療。截至今年上半年，K藥在美已獲批治療18個瘤種，共計約40余個適應癥。從2018年開始，K藥銷售額開始超過O藥，2022年更是突破200億美元大關，頗有下一代“藥王”之勢。

       無獨有偶，羅氏同樣采取支付高額費用的方式與BMS進行了和解。2020年，BMS/小野制藥與羅氏就后者的抗PD-L1抗體Tecentriq（阿替利珠單抗）簽訂了全球?qū)＠S可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，羅氏首先向BMS/小野制藥支付了3.24億美元的費用，并需在2026年之前每年支付全球銷售凈額個位數(shù)的特許權使用費。

       有的藥企為了避免專利糾紛，則選擇與BMS達成專利許可。如2018年，BMS和再生元/賽諾菲達成關于后者PD-1抑制劑Libtayo（cemiplimab）的專利許可，條件包括：再生元/賽諾菲付給BMS 2000萬美元首付款+專利許可費，2023年底之前支付給BMS/小野制藥8%的Libtayo銷售分成，2024-2026年間以2.5%比例上交銷售分成。

       PART.03

       國產(chǎn)PD-(L)1產(chǎn)品出海

       專利是永遠繞不過去的議題

       看到這里，我們可能會有疑問，BMS/小野制藥這把火怎么沒燒到國內(nèi)呢？這是因為我國與海外專利制度有很大差異。在美國、歐洲等國家，其專利保護的對象是PD-1靶點。而在國內(nèi)，由于抗體授權標準嚴苛，專利則會細致到序列限定型的要求。BMS/小野制藥在國內(nèi)申請的專利，具體到了6條氨基酸序列。在國內(nèi)開發(fā)PD-(L)1產(chǎn)品時，只要避開這6條氨基酸序列即可避免侵權。這也是國內(nèi)PD-(L)1產(chǎn)品順利大量涌現(xiàn)的重要原因。

       然而在國產(chǎn)創(chuàng)新藥陸續(xù)出海的背景下，國內(nèi)藥企必將難以逃避BMS/小野制藥的專利網(wǎng)。目前，君實生物和百濟神州分別完成了美國FDA對其PD-1藥物的生產(chǎn)現(xiàn)場核查。君實生物的合作伙伴Coherus，已在準備特瑞普利單抗在美國商業(yè)化的相關工作。百濟神州則表示，F(xiàn)DA正在審評對其替雷利珠單抗用于二線治療食管鱗癌（ESCC）的上市申請，預計將在2023年取得相關監(jiān)管決定。恒瑞醫(yī)藥也在近日宣布，其卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼片的生物制品許可申請（BLA），已經(jīng)正式獲得FDA受理。國產(chǎn)PD-(L)1產(chǎn)品出海，只差臨門一腳。

       根據(jù)BMS/小野制藥的專利布局，O藥在美國的專利到期日為2027年6月19日，在日本的專利到期日為2031年3月11日。因此，如何在O藥專利到期前，跨越其保護范圍，成為國內(nèi)藥企亟需破局的難題。

       從BMS/小野制藥縝密布局的專利網(wǎng)，我們可以看到率先研發(fā)成功的藥企具備較強的先發(fā)優(yōu)勢，其更可能依據(jù)藥物結(jié)構及用途，申請較廣范圍的權利保護要求，以限制后來者。對于國內(nèi)創(chuàng)新藥企來說，如何為自己將來的產(chǎn)品鑄造專利護城河，值得學習。另外，作為后來者，在對藥物優(yōu)化、改進的進程中，需時刻關注賽道內(nèi)既有專利的布局情況，謹慎提防陷入“專利陷阱”。

       總之，整個西方創(chuàng)新藥體系能夠順利運行，專利是最為核心關鍵的因素。藥企想要立足美國市場，專利將是永遠繞不過去的議題。

       參考資料：

       1.Bristol Myers，AstraZeneca settle PD-1，CTLA-4 cancer immunotherapy patent suits for $510M. FiecerPharma.

       2.https://endpts.com/merck-check-roche-check-now-bristol-myers-squibb-wants-astrazeneca-to-pay-for-pd-l1-patents/.

       3.《辛筱斑抗體藥專利專欄｜BMS PD-1抗體專利對抗體藥出海的影響》，華人抗體，2021-10-26.

       4.《生物醫(yī)藥的專利江湖之：PD-1抗體》，TiPLab，2017-01-28.

       5.https://www.sciencemag.org/news/2020/06/nobel-laureate-tasuku-honjo-sue-j apanese-drug-firm-22-billion-yen.

       6.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-cemiplimab-rwlc-combination-platinum-based-chemotherapy-non-small-cell-lung-cancer.

       專欄作者

       小時光

       生化與分子生物學背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實體瘤的發(fā)病機制和用藥方案。現(xiàn)以發(fā)現(xiàn)和傳播知識為謀生手段，學無止境，希望自己永遠保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫(yī)藥領域的黃金時代。