卡非佐米（carfilzomib）是一種蛋白酶體抑制劑，2012年7月首次獲批上市。2021年7月，獲得NMPA批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)附條件上市，用于多發(fā)性骨髓瘤。

       第一個(gè)蛋白酶體抑制劑硼替佐米（brotezomib）是多發(fā)性骨髓瘤的一線用藥，但是其具有較強(qiáng)的耐藥性，卡非佐米是繼硼替佐米后第二個(gè)被FDA批準(zhǔn)的蛋白酶體抑制劑。

       自上市以來(lái)，卡非佐米銷售額一路攀升。年報(bào)顯示，早在2020年，卡非佐米全球銷售額已超10億美元。藥渡數(shù)據(jù)顯示，近三年（2020-2022年）卡非佐米全球銷售額分別11.32、11.81和13.13億美元。

       面對(duì)年銷10億美元的重磅藥物，在中國(guó)化合物專利即將于25年8月到期，仿制藥企聞風(fēng)而動(dòng)。

       本文通過(guò)梳理和回顧安進(jìn)和豪森關(guān)于卡非佐米專利的無(wú)效、行政裁決和相關(guān)侵權(quán)訴訟程序，探討仿制專利聲明的慎重考慮及面臨的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，以期為同仁提供一些思考。

       1.專利登記平臺(tái)

       2021年7月6日，中國(guó)上市藥品專利信息登記平臺(tái)正式運(yùn)行。巧合的是，同日NMPA批準(zhǔn)了安進(jìn)的5.1類注射用卡非佐米的上市申請(qǐng)。

       隨后8月，原研在登記平臺(tái)上登記公示了2項(xiàng)專利，涉及化合物及組合物專利，保護(hù)期屆滿日是2025年8月7日。

       其中，2021年9月，2項(xiàng)專利的專利權(quán)人變更為安進(jìn)（此前為歐尼斯治療公司）。

       專利1涉及保護(hù)通式化合物，提供含有含雜原子三元環(huán)的抑制劑，包括結(jié)構(gòu)式卡非佐米在內(nèi)。

       專利2是申請(qǐng)?zhí)枮?00580033600.7母案的分案申請(qǐng)。該專利的權(quán)利要求11涉及保護(hù)一種選擇性抑制20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性的組合物，所述組合物包含圖2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

       2 .仿制聲明

       豪森是首家對(duì)該產(chǎn)品專利進(jìn)行聲明的仿制廠家。值得注意的是，豪森分別對(duì)登記的兩項(xiàng)專利提出4.1類聲明，指出相關(guān)專利應(yīng)被無(wú)效。

       原研在中國(guó)上市且登記的是60mg規(guī)格產(chǎn)品的專利，而如果仿制的是境內(nèi)沒(méi)有上市的規(guī)格（10mg及30mg），那么仿制是否需要對(duì)登記的專利進(jìn)行相應(yīng)專利聲明。目前從實(shí)踐來(lái)看，齊魯選擇對(duì)10mg/30mg規(guī)格作1類聲明（原研沒(méi)有登記）；而豪森、齊魯（60mg，原研登記規(guī)格）、四川匯宇、吉斯美（武漢）均對(duì)其作具體聲明（3類或4.1類）。

       3.系列專利案件梳理

       安進(jìn)和豪森兩公司針對(duì)卡非佐米的登記專利，進(jìn)行了無(wú)效程序、行政裁決及法院訴訟，具體如下圖顯示。

       1.無(wú)效程序

       2020年9月8日，豪森在經(jīng)過(guò)慎重分析原研2項(xiàng)專利，并經(jīng)與檢索到的現(xiàn)有技術(shù)對(duì)比后，分別對(duì)2項(xiàng)專利提出無(wú)效請(qǐng)求。

       針對(duì)專利1，豪森提出專利1的權(quán)利要求1-5不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定；

       針對(duì)專利2，豪森提出專利2的權(quán)利要求11（被登記的權(quán)利要求項(xiàng)-組合物）應(yīng)被無(wú)效，無(wú)效理由主要如下：

       （1）說(shuō)明書未對(duì)權(quán)利要求11的技術(shù)方案作出清楚和完整的說(shuō)明，不符合專利法第26條第3款的規(guī)定；

       （2） 權(quán)利要求11得不到說(shuō)明書的支持，不符合專利法第26條第4款的規(guī)定；

       （3）權(quán)利要求11和專利1的權(quán)利要求5構(gòu)成重復(fù)授權(quán)，不符合專利法實(shí)施細(xì)則第13條第1款的規(guī)定；

       （4）權(quán)利要求11不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。

       2021年9月9日，歷經(jīng)近1年的審理，國(guó)知局針對(duì)專利1和專利2的無(wú)效請(qǐng)求作出決定，維持2項(xiàng)專利均有權(quán)。

       2.行政裁決

       2021年10月21日，安進(jìn)（請(qǐng)求人）針對(duì)豪森（被請(qǐng)求人）向國(guó)知局提出行政裁決請(qǐng)求（涉案專利：專利1，母案），根據(jù)專利法第76條第2款的規(guī)定，國(guó)知局對(duì)行政裁決請(qǐng)求人就上述專利權(quán)所提出的行政裁決請(qǐng)求進(jìn)行了審理，2022年5月27日，國(guó)知局給出裁決決定：確認(rèn)申請(qǐng)注冊(cè)的藥品相關(guān)技術(shù)方案落入專利權(quán)保護(hù)范圍。

       裁決要點(diǎn)：雖然被請(qǐng)求人提交的仿制藥上市許可申請(qǐng)涉及的仿制藥類別為化藥第3類，其規(guī)格與被仿制藥不同，但其已將涉案專利登記至中國(guó)上市藥品專利信息登記平臺(tái)上，并進(jìn)一步作出第4類專利聲明，專利權(quán)人或其利害關(guān)系人據(jù)此提出仿制藥技術(shù)方案落入涉案專利權(quán)利要求保護(hù)范圍之請(qǐng)求，符合專利法及相關(guān)規(guī)章的規(guī)定，該請(qǐng)求屬于藥品專利糾紛行政裁決審理的范圍。

       涉案專利權(quán)利要求保護(hù)通式化合物，如果仿制藥相關(guān)技術(shù)方案為該通式范圍內(nèi)的具體化合物，則應(yīng)當(dāng)認(rèn)定仿制藥相關(guān)技術(shù)方案落入涉案專利權(quán)的保護(hù)范圍。

       3.專利訴訟

       在提出行政裁決的次日，也就是2021年10月22日，安進(jìn)（原告）針對(duì)豪森（被告）向北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院提起訴訟（涉案專利：專利2，分案），北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院于2021年12月8日立案后，適用普通程序依法組成合議庭，于2022年4月14日開(kāi)庭，審理了本案。

       在本案審理過(guò)程中，安進(jìn)于2022年7月13日向北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院提出撤訴申請(qǐng)，隨后法院準(zhǔn)許撤訴。

       4.相關(guān)思考及啟示

       思考1

       如果仿制登記了4類聲明，挑戰(zhàn)/規(guī)避失敗，仿制能否有途徑修改聲明？

       目前暫無(wú)途徑修改，期盼行政機(jī)關(guān)落實(shí)相關(guān)救濟(jì)機(jī)制。

       首先，理論缺乏指導(dǎo)，《實(shí)施辦法（試行）》并沒(méi)有關(guān)于仿制藥修改聲明類別的相關(guān)規(guī)定；其次，存在實(shí)踐問(wèn)題，在現(xiàn)行的制度框架下，專利聲明沒(méi)有相對(duì)應(yīng)的糾錯(cuò)或救濟(jì)機(jī)制。

       值得注意的是，安進(jìn)針對(duì)專利2向豪森提起侵權(quán)訴訟的理由之一，是希望通過(guò)訴訟途徑，尋求司法機(jī)關(guān)的幫助，助力藥監(jiān)局成立相關(guān)救濟(jì)機(jī)制。在庭審過(guò)程中，安進(jìn)和豪森對(duì)于涉案藥品落入權(quán)利要求保護(hù)范圍不持異議，問(wèn)題的焦點(diǎn)落在涉案申報(bào)藥品的4.1類聲明變更問(wèn)題。

       思考2

       雙方對(duì)專利本身沒(méi)有爭(zhēng)議，訴訟/爭(zhēng)議的目的在于專利聲明的變更，是否有意義？

       站在原研（安進(jìn)）角度，專利侵權(quán)如果發(fā)生，那么原研的決策點(diǎn)在于：早期阻擊或后期訴訟。首先，《實(shí)施辦法（試行）》旨在為當(dāng)事人在相關(guān)藥品上市審評(píng)審批環(huán)節(jié)提供相關(guān)專利糾紛解決的機(jī)制，保護(hù)藥品專利權(quán)人合法權(quán)益，降低仿制藥上市后專利侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)，這是符合原研早期維權(quán)想法的。其次，原研的擔(dān)憂可能在于，如果仿制依舊是4.1類聲明，超過(guò)9個(gè)月等待期，按照程序?qū)⑾嚓P(guān)化學(xué)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)轉(zhuǎn)入行政審批環(huán)節(jié)，那么豪森可能會(huì)提前獲得生產(chǎn)批號(hào)，從而損害原研的利益。

       站在仿制（豪森）角度，之前提出4.1類聲明，是經(jīng)過(guò)研究和預(yù)判專利被無(wú)效幾率較大的考慮，然而經(jīng)無(wú)效程序后目前專利權(quán)維持。如果按照目前4.1類聲明，豪森擔(dān)憂存在轉(zhuǎn)入行政審批的程序不及時(shí)的問(wèn)題，那么就無(wú)法在專利過(guò)期的首日獲得生產(chǎn)批件，那么就損害了豪森的利益。

       思考3

       專利1母案是化合物，專利2分案（權(quán)利要求11）是以化合物為主要技術(shù)特征的組合物，這2個(gè)專利的實(shí)質(zhì)區(qū)別是什么？為何要進(jìn)行分案申請(qǐng)？

       從專利撰寫的角度考量，化合物及組合物涉及兩個(gè)技術(shù)方案。從保護(hù)范圍角度，一個(gè)側(cè)重于結(jié)構(gòu)，一個(gè)側(cè)重于該結(jié)構(gòu)的組合物。首先，在藥品布局的時(shí)候，先是篩選到化合物，再去考量組合物、制劑或者晶型、第二用途等。單從字面保護(hù)上看，這兩者保護(hù)的范圍是不同的，如果保護(hù)的是結(jié)構(gòu)式，結(jié)構(gòu)式是最上位和基礎(chǔ)核心的，只要使用到這個(gè)結(jié)構(gòu)式，那么就落入保護(hù)范圍，無(wú)論是成藥還是不成藥（API、中間體等）。再者，如果保護(hù)的是組合物，那么必須是產(chǎn)品。故此，從技術(shù)方案撰寫的保護(hù)范圍來(lái)看，是存在區(qū)別的。當(dāng)然，實(shí)踐中也不少人認(rèn)同：專利2實(shí)質(zhì)是“披著組合物外殼的化合物專利”。

       從專利權(quán)人布局及穩(wěn)定性考量，首先，主動(dòng)提分案申請(qǐng)可盡快獲得授權(quán)，例如申請(qǐng)的權(quán)利要求項(xiàng)非常多，那么在滿足單一性的要求下，可主動(dòng)分案申請(qǐng)，盡快授權(quán)；再例如，不同審查員對(duì)法條尺度掌握和技術(shù)方案的理解可能存在差異，那么分案申請(qǐng)可嘗試更換審查員，提高專利授權(quán)幾率；其次，合理利用主動(dòng)分案申請(qǐng)，可嘗試一定程度上擴(kuò)大保護(hù)范圍（與不分案相比）。例如，母案其中1項(xiàng)權(quán)利要求需要答復(fù)審查意見(jiàn)進(jìn)一步縮小保護(hù)范圍；而主動(dòng)分案換審查員后，可在不超原始申請(qǐng)記載范圍的條件下，嘗試擴(kuò)大保護(hù)范圍；再者，如果后續(xù)授權(quán)多項(xiàng)專利，雖然母案和分案的專利到期日是一致的，但即使其中1項(xiàng)專利被無(wú)效或受到挑戰(zhàn)，那么其他分案專利可能依舊處于專利權(quán)維持狀態(tài)，提高該產(chǎn)品專利的穩(wěn)定性。

       從后續(xù)維權(quán)角度考量，單從安進(jìn)和豪森的系列案件來(lái)看，安進(jìn)剛對(duì)專利1（母案）提起行政裁決，隨即針對(duì)專利2（分案）提起專利訴訟，原研可嘗試分別在行政裁決和司法訴訟兩個(gè)維度均獲得救濟(jì)。并且，訴訟的周期理論上可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，多個(gè)專利案可同時(shí)推進(jìn)案件進(jìn)展。