DS-8201的成功上市，直接推動(dòng)了ADC領(lǐng)域快速發(fā)展，全球藥企對(duì)于ADC的關(guān)注熱度持續(xù)攀升，ADC也成了當(dāng)下醫(yī)藥行業(yè)最為繁榮的領(lǐng)域，與此同時(shí)圍繞ADC賽道展開的項(xiàng)目交易也熱火朝天地進(jìn)行著。

       近幾年，ADC領(lǐng)域交易數(shù)量呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，2022年交易數(shù)量相比2021增加一半，2022年全球ADC交易金額創(chuàng)下歷史高達(dá)到250億美元，2023年風(fēng)頭更勝，單上半年就發(fā)生近30起交易，年初輝瑞以430億美元天價(jià)收購(gòu)美國(guó)Seagen，直接刷新交易金額。

       一周3起，ADC領(lǐng)域再現(xiàn)火爆交易浪潮

       近日，國(guó)際制藥巨頭爭(zhēng)相收錄ADC潛在重磅藥物，禮來、默沙東、葛蘭素史克不約而同地拋出橄欖枝。

       禮來半年收購(gòu)兩家Biotech，為ADC管線“補(bǔ)短”

       10月18日，Mablink Bioscience宣布與禮來達(dá)成收購(gòu)協(xié)議，禮來可獲得Mablink的ADC管線和技術(shù)。雖然暫未披露相關(guān)交易的財(cái)務(wù)條款，但消息一出，便引發(fā)廣泛關(guān)注，這也是禮來在近半年內(nèi)收購(gòu)的第二家ADC Biotech。

       今年8月，禮來剛以4.7億美元收購(gòu)ADC療法公司Emergence，Emergence的核心管線是一款靶向Nectin-4的ADC藥物ETx-22，該靶點(diǎn)在大多數(shù)膀胱癌中過度表達(dá)。

       Nectin-4靶點(diǎn)是ADC的新星靶點(diǎn)，與HER2、EGFR、Trop2等熱門靶點(diǎn)相比，目前針對(duì)Nectin-4靶點(diǎn)布局的產(chǎn)品較少，且全球只有一款A(yù)DC產(chǎn)品Padcev上市。

       自2019上市以來，Padcev銷售表現(xiàn)亮眼，2022年adcev的全球銷售額為7.54億美元，同比增長(zhǎng)40%，2023H1銷售額5.13億美元，在Nature Reviews Drug Discovery期刊上發(fā)表的分析文章中預(yù)測(cè)，到2026年P(guān)adcev銷售額預(yù)計(jì)將達(dá)到35億美元，有成為第二個(gè)“DS-8201”的潛力。

       Padcev帶火了靶點(diǎn)Nectin-4，而且目前 Nectin-4 ADC的研發(fā)處于剛剛起步階段，未來留給藥企們開發(fā)空間極大，這也是禮來看上Emergence的一大原因。

       另外，禮來通過收購(gòu)Mablink，獲得其獨(dú)有的PSARlink技術(shù)平臺(tái)。目前ADC的治療窗口面對(duì)的主要挑戰(zhàn)之一是細(xì)胞毒 性載荷的疏水性。PSARlink技術(shù)平臺(tái)通過將聚肌氨酸鏈添加到連接子中，“掩蓋”細(xì)胞毒 性藥物的疏水性，使用這一技術(shù)生成的ADC，可以在維持藥物抗體比(DAR)為8的情況下，讓ADC的藥代動(dòng)力學(xué)特征與天然抗體相似。

       我們知道，相對(duì)于自勉、代謝等領(lǐng)域，禮來的腫瘤領(lǐng)域不占優(yōu)勢(shì)，ADC作為腫瘤的“精準(zhǔn)化療”，是腫瘤領(lǐng)域的必爭(zhēng)之地，而禮來當(dāng)下的ADC管線比較單調(diào)，在研臨床產(chǎn)品僅有一款與ImmunoGen合作開發(fā)的FGFR3 ADC 藥物L(fēng)Y3076226，此次禮來接連收購(gòu)兩家有潛力的Biotech，充實(shí)ADC管線，填補(bǔ)了自身的短板。

       默沙東全面押注ADC，解“K藥”之憂

       10月19日，默沙東宣布與第一三共達(dá)成合作協(xié)議，根據(jù)協(xié)議，默沙東與第一三共將聯(lián)合開發(fā)第一三共的3款DXd ADC 項(xiàng)目，并在全球范圍內(nèi)進(jìn)行潛在的商業(yè)化，第一三共將保留在日本的權(quán)益，本次交易總金額高達(dá)220億美元，這是繼2022年默沙東與科倫博泰達(dá)成總金額高達(dá)118億美元的三筆合同后，默沙東在ADC領(lǐng)域的又一次大手筆合作，也是今年以來輝瑞收購(gòu)Seagen以外的ADC領(lǐng)域最大的交易。

       據(jù)悉，此次合作涉及的三款核心ADC：patritumab deruxtecan、ifinatamab deruxtecan和raludotatog deruxtecan，皆是用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，由單克隆抗體通過基于四肽的可裂解連接子連接多個(gè)拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷生成。

       Patritumab deruxtecan是一種潛在同類始創(chuàng)HER3靶向ADC，第一三共計(jì)劃于2024年3月之前向FDA遞交該藥物三線治療攜帶EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的上市申請(qǐng)；Ifinatamab deruxtecan是一種靶向B7-H3的新型ADC藥物，目前正開展針對(duì)先前治療過的廣泛期小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者的II期臨床試驗(yàn)；Raludotatug deruxtecan是一款靶向CDH6的ADC，目前正在進(jìn)行第一個(gè)人體臨床試驗(yàn)。雖然這三產(chǎn)品尚處臨床階段，但都是潛在的first-in-class產(chǎn)品。

       默沙東如此大手筆，其實(shí)并不讓人意外，一直以來默沙東對(duì)于ADC一慣是執(zhí)著又大氣，畢竟舍得孩子才能套著狼，默沙東此番“套狼”更多是在未雨綢繆。

       對(duì)于默沙東，近幾年將面臨一場(chǎng)K藥“專利危機(jī)”。我們知道，默沙東手里有一張超級(jí)王牌，即“K”藥，并且這張王牌一直很給力，2022年銷售額雖達(dá)到了209.37億美元，占其制藥業(yè)務(wù)的半壁江山，2023上半年銷售額120億美元，同比增長(zhǎng)20%，創(chuàng)歷史新高，擊敗修美樂，登頂“藥王”寶座。

       但K藥的核心專利將于2028年到期，屆時(shí)或?qū)⑾萑敕轮扑幓蛏镱愃扑幍母?jìng)爭(zhēng)與銷量下滑風(fēng)險(xiǎn)中，默沙東急需找到能夠彌補(bǔ)K藥專利懸崖的產(chǎn)品。

       顯然，默沙東毫不遮掩地在下一盤很大的“ADC之棋”來解“K藥”之憂，同時(shí)，3款DXd ADC的加入，默沙東有望進(jìn)一步加強(qiáng)免疫腫瘤業(yè)務(wù)和產(chǎn)品組合， 以便與阿斯利康、吉利德、輝瑞等相抗衡，為自己的高增長(zhǎng)續(xù)航。

       葛蘭素牽手翰森制藥，重整旗鼓再戰(zhàn)ADC

       10月21日，翰森制藥宣布，與 葛蘭素史克（GSK）達(dá)成合作，將自研B7-H4 ADC 新藥HS-20089的全球獨(dú)占許可（不含中國(guó)大陸、香港、澳門及臺(tái)灣地區(qū)）授權(quán)給對(duì)方。根據(jù)協(xié)議，翰森制藥將收取8500萬美元首付款，并有資格收取最多14.85億美元的成功里程碑付款，這也是繼今年5月禮新醫(yī)藥與阿斯利康就GPRC5D靶向ADC LM-305的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議之后的又一國(guó)產(chǎn)ADC的重磅海外交易。

       HS-20089是一種新型B7-H4 靶向ADC，目前正在中國(guó)進(jìn)行用于治療婦科癌癥的Ⅰ期臨床研究。除了靶向在卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中過度表達(dá)且通常與預(yù)后不良有關(guān)的B7-H4表面抗原外，HS-20089還采用了經(jīng)臨床驗(yàn)證的ADC技術(shù)，即拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（TOPOi）有效載荷。TOPOi是獲批準(zhǔn)抗癌藥物中經(jīng)驗(yàn)證的作用機(jī)制，也是治療乳腺癌和卵巢癌的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。

       我們知道GSK此前自己開發(fā)過BCMA ADC產(chǎn)品Blenrep(馬貝妥單抗)。Blenrep于2020年8月作為第一個(gè)靶向B細(xì)胞成熟抗原治療骨髓瘤的藥物獲得FDA加速批準(zhǔn)上市。然而在2022年11月，GSK宣布Blenrep聯(lián)合百時(shí)美施貴寶公司的Pomalyst（泊馬度胺）和地塞米松的III期DREAMM-3研究失敗，隨后，葛蘭素史克將Blenrep撤出市場(chǎng)，使該藥物成為價(jià)值30億美元的重磅炸 彈的希望破滅。

       此番GSK牽手翰森制藥加入掃貨ADC選購(gòu)大潮，也是其在靶點(diǎn)BCMA失利之后的再次出發(fā)，值得注意的是，這次葛蘭素購(gòu)入HS-20089，顯然GSK避開了熱門靶點(diǎn)，轉(zhuǎn)身?yè)肀в袧摿Φ男”姲悬c(diǎn)，也是直面失敗之后的明智之舉。

       ADC藥物市場(chǎng)及在研藥物格局

       據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，ADC的全球市場(chǎng)規(guī)模自2017年的16億美元快速增長(zhǎng)至2021年的55億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為35.9%，并預(yù)計(jì)于2021年至2030年仍將以31.2%的復(fù)合年增長(zhǎng)率持續(xù)快速增長(zhǎng)。中國(guó)的ADC藥物市場(chǎng)于2020年開始增長(zhǎng)，預(yù)期由2021年起按復(fù)合年增長(zhǎng)率79.4%增長(zhǎng)，于2030年將達(dá)到人民幣689億元。

       自2000年第一款A(yù)DC新藥Mylotarg（吉妥珠單抗）上市以來，截止目前，全球共有15款A(yù)DC藥物上市，整體來看，近年來已上市ADC藥物銷售總額呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。

       根據(jù)各公司財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，2022年全球ADC藥物銷售規(guī)模超過70億美元，2023H1總銷售額就已經(jīng)接近50億美元，預(yù)計(jì)今年將有望首次突破百億美元大關(guān)，增長(zhǎng)率將超過40%。

       從具體ADC產(chǎn)品來看，除葛蘭素史克的Blenrep因?yàn)轵?yàn)證性臨床失敗銷售萎縮，其他ADC多表現(xiàn)出高速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，其中第一三共的Enhertu（德曲妥珠單抗）和羅氏的Polivy（維泊妥珠單抗）增長(zhǎng)最快，DS-8201今年銷售額有望超過25億美元。

       去年11月剛初來乍到的來自ImmunoGen的FRα ADC靶向藥Elahere （索米妥昔單抗）上市后放量迅速，超出預(yù)期，上半年銷售額1.07億美元，預(yù)計(jì)首年即將突破5億美元。

       毋庸置疑，ADC是一塊讓藥企都垂涎三尺的大蛋糕，當(dāng)下已成全球企業(yè)的必爭(zhēng)之地，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球目前已有超過1200條ADC藥物在研管線，臨床格局百花齊放。

       回歸國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，截止目前，國(guó)內(nèi)已上市7款A(yù)DC藥物，除榮昌生物的維迪西妥單抗為第一款國(guó)產(chǎn)ADC，其余6款均為進(jìn)口產(chǎn)品，隨著ADC研發(fā)熱潮席卷全球，國(guó)內(nèi)藥企也紛紛開啟自研之旅。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，當(dāng)前國(guó)內(nèi)企業(yè)參與布局的ADC項(xiàng)目已經(jīng)超過400個(gè)，目前在研管線數(shù)量已占到全球近40%。

       從研產(chǎn)品進(jìn)程、企業(yè)相關(guān)產(chǎn)品的在研管線數(shù)量來看，國(guó)內(nèi)進(jìn)行相關(guān)ADC布局的企業(yè)超過100家，作為國(guó)產(chǎn)ADC出海先驅(qū)的榮昌生物的在研管線數(shù)量居于第一梯隊(duì)；恒瑞醫(yī)藥是目前國(guó)內(nèi)臨床階段ADC藥物靶點(diǎn)最豐富的公司；科倫博泰作與默沙東的巨額ADC產(chǎn)品交易直接坐上國(guó)產(chǎn)ADC超級(jí)新星之位；此外，樂普生物、東曜藥業(yè)、石藥集團(tuán)、 百奧泰等企業(yè)在ADC領(lǐng)域的活躍度極高。

       從靶點(diǎn)看，我們知道ADC靶點(diǎn)分布廣泛，全球已上市的15款A(yù)DC產(chǎn)品涉及11個(gè)靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)上市的7款A(yù)DC產(chǎn)品，3個(gè)款以Her2為靶點(diǎn)，其余分別以CD22、CD30、CD79b、Trop2為靶點(diǎn)。在研方面，國(guó)內(nèi)已有30多個(gè)不同靶點(diǎn)的ADC藥物在研，布局?jǐn)?shù)量較多的有八個(gè)靶點(diǎn)，分別是HER2, CLDN 18.2, TROP2, NECTIN-4, HER3, EGFR, FOLR1, c-MET, CD276。

       其中，HER2、Trop-2、Claudin 18.2這三靶點(diǎn)熱度最高，有超60%的企業(yè)集中于這三個(gè)靶點(diǎn)的開發(fā)，競(jìng)爭(zhēng)異常激烈，靶向HER2 ADC賽道目前已經(jīng)極度擁堵。

       隨著靶點(diǎn)布局同質(zhì)化問題的凸顯，國(guó)內(nèi)藥企圍繞著ADC申報(bào)的臨床開始傾向于一些小眾靶點(diǎn)，比如禮新醫(yī)藥布局全球第一個(gè)GPRC5D ADC藥物L(fēng)M-305、瀚森藥業(yè)、邁威生物、百濟(jì)神州布局了B7H3 ADC，復(fù)宏漢霖布局了STEAP1 ADC，昂闊醫(yī)藥布局了CDH6 ADC，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州布局了CEA ADC等

       當(dāng)下中國(guó)ADC領(lǐng)域研發(fā)已進(jìn)入快車道，與其在熱門的靶點(diǎn)里內(nèi)卷，不如退而求其次，布局小眾靶點(diǎn)。近期，禮新醫(yī)藥的LM-305授權(quán)給阿斯利康和本次瀚森制藥的HS-20089授權(quán)給葛蘭素，都證明了國(guó)產(chǎn)ADC藥物領(lǐng)域的新興小眾靶點(diǎn)也逐步得到國(guó)際巨頭的高度認(rèn)可，小眾靶點(diǎn)也別有洞天。

       未來ADC的全球交易還會(huì)不斷涌現(xiàn)，總之，ADC值得讓人為之瘋狂，關(guān)于它，總有說不完的故事，期待更多精彩。