10月19日，CDE官網(wǎng)顯示，德琪（浙江）醫(yī)藥科技有限公司「塞利尼索片」擬納入優(yōu)先審評(píng)，用于既往接受至少2線系統(tǒng)性治療后，復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL)，包括由濾泡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL成人患者。

       塞利尼索是全球批準(zhǔn)的第一個(gè)選擇性口服核輸出蛋白（XPO1）抑制劑，通過(guò)抑制XPO1，可促使腫瘤抑制蛋白和其他生長(zhǎng)調(diào)節(jié)蛋白的核內(nèi)儲(chǔ)留和活化，并下調(diào)細(xì)胞漿內(nèi)多種致癌蛋白水平。

       目前，塞利尼索已在國(guó)外獲批三項(xiàng)適應(yīng)癥：

       聯(lián)合地塞米松用于治療已接受至少四種既往治療且對(duì)至少兩種蛋白酶體抑制劑、兩種免疫調(diào)節(jié)劑和一種抗CD38單克隆抗體藥物難治的成人復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）(FDA 2019/07)；

       單藥用于治療既往接受過(guò)至少二線系統(tǒng)性治療的成人復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）（非特指），適應(yīng)癥包括由濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL（FDA 2020/06）；

       聯(lián)合硼替佐米和低劑量地塞米松，用于治療既往接受過(guò)至少一線治療的成人MM（FDA 2020/12）。

       此外，塞利尼索還被開(kāi)發(fā)用于治療骨髓纖維化、復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤、復(fù)發(fā)/難治性T細(xì)胞淋巴瘤和NK細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌。其中骨髓纖維化適應(yīng)癥于今年7月被FDA授予快速通道資格認(rèn)定。

       彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）方面，已公布的塞利尼索治療復(fù)發(fā)難治性DLBCL（R/R DLBCL）的單臂多中心、開(kāi)放性2b期臨床研究SADAL結(jié)果顯示：經(jīng)塞利尼索單藥治療后，所有受試者總有效率（ORR）為28%，完全緩解（CR）率為12%。對(duì)86例R/R DLBCL受試者的腫瘤大小進(jìn)行評(píng)估，56例（65%）患者經(jīng)塞利尼索治療后腫瘤體積縮小，其中33例（38%）患者腫瘤體積縮?。?0%。中位隨訪11.1個(gè)月時(shí)，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為9.3個(gè)月。中位隨訪14.7個(gè)月時(shí)，中位總生存期（mOS）為9.1個(gè)月。

       基于SADAL研究結(jié)果，F(xiàn)DA于2020年6月批準(zhǔn)塞利尼索用于治療既往接受過(guò)至少2線的R/R DLBCL（包括由濾泡性淋巴瘤[FL]轉(zhuǎn)化而來(lái)）。

       塞利尼索由Karyopharm Therapeutics研發(fā)，2018年德琪醫(yī)藥引進(jìn)該藥。2021年12月，該藥在國(guó)內(nèi)被NMPA批準(zhǔn)，聯(lián)合地塞米松用于治療既往接受過(guò)治療且對(duì)至少一種蛋白酶體抑制劑，一種免疫調(diào)節(jié)劑以及一種抗CD38單克隆抗體藥物難治的R/R MM成人患者。為了擴(kuò)大塞利尼索的覆蓋范圍，提高其可及性，2023年8月，德琪醫(yī)藥與翰森制藥達(dá)成合作。此次塞利尼索針對(duì)R/R DLBCL的上市申請(qǐng)?jiān)趪?guó)內(nèi)納入優(yōu)先審評(píng)，將加速其獲批治療R/R DLBCL的上市進(jìn)程。

       關(guān)于R/R DLBCL及其治療進(jìn)展

       彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL)是一種來(lái)源于成熟B細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），是NHL最常見(jiàn)的類(lèi)型。利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和潑尼松（R-CHOP）方案是DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但僅50%-60%患者可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解。

       挽救化療后自體干細(xì)胞移植是目前治療復(fù)發(fā)或難治性（R/R）DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)療法。但SCHOLAR-1研究顯示，只有26%的患者對(duì)下一步挽救性治療有反應(yīng)，僅有少數(shù)病人能夠符合自體移植條件，中位總生存期（OS）僅為6.3個(gè)月。整體來(lái)看，R/R DLBCL還存在很大未滿(mǎn)足的市場(chǎng)需求。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)幾款R/R DLBCL新療法，詳見(jiàn)下表。已獲批的R/R DLBCL主要包括CD19靶向嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T療法）和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、CD3/CD20靶向雙抗，這些藥物主要被批準(zhǔn)用于DLBCL的三線及以上治療。

       除了上述藥物，目前全球還有多款藥物被開(kāi)發(fā)用于治療R/R DLBCL，詳見(jiàn)下表。這些藥物中再生元的Odronextamab和必貝特的BEBT-908進(jìn)展較快，目前已經(jīng)申報(bào)上市。

       Odronextamab

       Odronextamab是再生元利用其專(zhuān)有的VelocImmune技術(shù)和Veloci-Bi雙特異性平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一款CD3/CD20靶向雙抗，其用于治療至少接受過(guò)兩種系統(tǒng)治療的R/R DLBCL和R/R FL的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）正在美國(guó)接受優(yōu)先審查，PDUFA日期為2024年3月31日。

       Odronextamab的BLA是基于1期研究ELM-1和2期研究ELM-2的積極結(jié)果。已公布的ELM-1研究結(jié)果顯示：接受80 mg或更高劑量Odronextamab治療的既往未接受過(guò)CAR-T療法治療的DLBCL患者的ORR為53%，CR為53%。而接受80 mg或更高劑量Odronextamab治療的既往接受過(guò)CAR-T療法治療的DLBCL患者的ORR為33%，CR率為27%。

       而已公布的ELM-2研究數(shù)據(jù)顯示：接受Odronextamab治療后，在平均隨訪21個(gè)月時(shí)，既往未接受過(guò)CAR-T療法治療的復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的ORR（腫瘤大幅縮小或消失的比例）為49%，CR（腫瘤完全消失的比例）為31%。平均緩解持續(xù)時(shí)間為18個(gè)月。

       若順利獲批，Odronextamab將成為全球第一個(gè)同時(shí)獲批治療濾泡性淋巴瘤和DLBCL的雙抗。

       BEBT-908

       BEBT-908是必貝特自主研發(fā)的一種靶向PI3K和HDAC的小分子雙靶點(diǎn)抑制劑，對(duì)多種血液腫瘤和實(shí)體瘤均具有很強(qiáng)的抗腫瘤作用。已公布的BEBT-908治療R/R DLBCL的2a期臨床研究結(jié)果顯示：BEBT-908在2期推薦劑量（22.5mg/m2）下的ORR達(dá)50.0%，且安全性良好。

       2021年9月，BEBT-908被CDE納入突破性治療品種，用于治療經(jīng)過(guò)至少2種系統(tǒng)治療后R/R DLBCL。今年7月，該藥用于治療既往接受過(guò)至少2種系統(tǒng)治療的R/R DLBCL成人患者的上市申請(qǐng)被CDE納入優(yōu)先審評(píng)。

       VLS-101

       默沙東也積極布局DLBCL市場(chǎng)，通過(guò)收購(gòu)VelosBio公司獲得抗體偶聯(lián)藥物（ADC）MK-2140。該藥由ROR1靶向單抗和甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶聯(lián)而成，在人類(lèi)血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤小鼠模型中顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。

       ESMO 2021上公布的VLS-101治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤患者的1期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：5名DLBCL患者中，3名達(dá)到客觀緩解（ORR為60%），其中1名部分緩解，2名完全緩解。

       PBCAR0191

       PBCAR0191是Precision BioSciences與施維雅合作開(kāi)發(fā)的一款通用型同種異體CD19靶向CAR-T療法。2022年6月，Precision BioSciences公布的最新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：在接受過(guò)自體CAR-T療法治療后復(fù)發(fā)DLBCL患者中，PBCAR0191達(dá)到100%客觀緩解率，73%完全緩解率，50%的患者緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月。

       BEBT-908是一種靶向PI3K和HDAC的小分子雙靶點(diǎn)抑制劑，其治療R/R DLBCL的2a期臨床研究結(jié)果顯示：BEBT-908在2期推薦劑量（22.5mg/m2）下的ORR達(dá)50.0%，且安全性良好。

       總結(jié)

       整體來(lái)看，近年來(lái)R/R DLBCL已取得不錯(cuò)進(jìn)展，多款新療法，如CD19靶向CAR-T療法、ADC先后獲批上市。此外，目前全球還有多款新藥被開(kāi)發(fā)用于治療R/R DLBCL。整體來(lái)看，在研R/R DLBCL療法藥物靶點(diǎn)愈發(fā)豐富，涉及ROR1、HDAC、MALT1等。而且，除了化藥、單抗、ADC、CAR-T療法，四特異性抗體如GNC-038也被開(kāi)發(fā)用于治療R/R DLBCL。期待在藥企的不懈努力下，R/R DLBCL早日迎來(lái)更多新療法，滿(mǎn)足該領(lǐng)域未被滿(mǎn)足的巨大市場(chǎng)需求。