這個(gè)周末最振奮人心的消息便是君實(shí)生物PD-1特瑞普利單抗獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。作為國(guó)內(nèi)首家出海美國(guó)成功上市的PD-1L1藥企，君實(shí)生物再度被榮耀的光環(huán)籠罩。資本市場(chǎng)上對(duì)君實(shí)生物的評(píng)價(jià)，似乎一直存在某種偏見(jiàn)，但從第一款國(guó)產(chǎn)PD-1，到國(guó)產(chǎn)“新冠特 效藥”，再到第一款成功出海美國(guó)PD-1，都在說(shuō)明君實(shí)生物的嗅覺(jué)較之一般的Biotech更為靈敏，策略也更為得當(dāng)。這些偏見(jiàn)，恐怕得放一放了。

       一波三折終如愿

       早在國(guó)產(chǎn)PD-1還未誕生的2018年，彼時(shí)對(duì)第一款獲批的廠家呼聲最高的是信達(dá)生物，但是最終卻是君實(shí)生物捷足先登----2018年12月17日君實(shí)生物的特瑞普利單抗獲批上市，第一個(gè)適應(yīng)癥為用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

       時(shí)間來(lái)到2021年，國(guó)產(chǎn)PD-1的出海競(jìng)賽打響，信達(dá)生物再次領(lǐng)先----2021年5月，信達(dá)生物在官網(wǎng)發(fā)布公告，其PD-1信迪利單抗的上市申請(qǐng)已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA受理，適應(yīng)癥為一線非鱗非小細(xì)胞肺癌，美國(guó)FDA做出決議的目標(biāo)日期是2022年3月。

       而這次出海競(jìng)賽持續(xù)了近兩年終于決出冠軍：還是君實(shí)生物。為何君實(shí)生物總能捷足先登，率先撞線呢，這是一個(gè)需要深入思考的問(wèn)題。

       事實(shí)上，此次特瑞普利單抗成功出海也經(jīng)歷了一波三折。

       2021年3月，君實(shí)生物向美國(guó)FDA遞交特瑞普利單抗的滾動(dòng)上市申請(qǐng)，當(dāng)年10月獲優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定，擬定的處方藥用戶付費(fèi)法案（PDUFA）目標(biāo)審評(píng)日期為2022年4月；2022年7月，美國(guó)FDA再度受理了特瑞普利單抗重新提交的針對(duì)兩項(xiàng)鼻咽癌適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，PDUFA的目標(biāo)審評(píng)日期定為2022年12月23日。

       然而2022年12月，君實(shí)生物未能如期收到FDA有關(guān)上市申請(qǐng)的審評(píng)結(jié)論函；2023年5月，F(xiàn)DA完成了對(duì)特瑞普利單抗的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查，并發(fā)出了Form 483，需進(jìn)行3項(xiàng)反饋。

       市場(chǎng)對(duì)Form 483態(tài)度消極，認(rèn)為影響很大。

       Form 483是一份由美國(guó)FDA在進(jìn)行檢查時(shí)發(fā)出的正式文件，列出了檢查員在檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的可能違反FDA法規(guī)的任何條件或?qū)嵺`，可能涉及各種不同的問(wèn)題，如產(chǎn)品質(zhì)量控制問(wèn)題、設(shè)備清潔和維護(hù)問(wèn)題、員工培訓(xùn)和記錄保持問(wèn)題等。

       至2023年9月，F(xiàn)DA完成對(duì)特瑞普利單抗中國(guó)三個(gè)臨床中心的臨床研究現(xiàn)場(chǎng)檢查，這些臨床中心開(kāi)展了兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，以支持特瑞普利單抗作為一線治療治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性鼻咽癌（NPC）或作為二線或以上一線治療的上市申請(qǐng)。最終，只有一個(gè)場(chǎng)所收到了FDA 483表格，并且只有一項(xiàng)觀察要求。

       君實(shí)生物認(rèn)為這一觀察結(jié)果很容易解決，果不其然，在10月即將結(jié)束之際，特瑞普利單抗終于獲批。

       但了解了這些曲折，我們依然無(wú)法知道國(guó)產(chǎn)PD-1出海的關(guān)鍵。

       站在別人的肩膀上

       失敗仍成功之母，我們要知道國(guó)產(chǎn)PD-1出海的關(guān)鍵，可以先了解一下出海失敗的案例。

       2022年2月，信達(dá)生物發(fā)布公告披露信迪利單抗出海受挫的消息，美國(guó)FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）以14：1的投票結(jié)果要求信達(dá)生物補(bǔ)充額外的臨床試驗(yàn)。

       ODAC提出異議的主要原因是，信迪利單抗所基于的ORIENT-11三期臨床僅在中國(guó)進(jìn)行而非國(guó)際多中心臨床研究（MRCT），不符合臨床試驗(yàn)人群的多樣性原則。此外，該臨床試驗(yàn)以無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為臨床終點(diǎn)，美國(guó)FDA則認(rèn)為應(yīng)當(dāng)以總生存期（OS）為臨床終點(diǎn)，且應(yīng)該把已批準(zhǔn)的PD-1療法作為對(duì)照組進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)。

       最終，美國(guó)FDA認(rèn)為，ORIENT-11不是一項(xiàng)國(guó)際多中心臨床研究，不符合多區(qū)域臨床試驗(yàn)計(jì)劃與設(shè)計(jì)的一般原則中概述的原則?；谶x定的終點(diǎn)和對(duì)照組，ORIENT-11的數(shù)據(jù)不適用于美國(guó)人口和美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐，包括ORIENT-11選定的對(duì)照組采用化療為治療手段，而非在美國(guó)已被批準(zhǔn)的PD-1單抗；主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），而非美國(guó)同類(lèi)藥物申報(bào)上市采用的總生存期（OS）；中美患者之間可能存在差異；沒(méi)有反映美國(guó)境內(nèi)的不同種族群體等。

       如果補(bǔ)做美國(guó)III期臨床，不僅開(kāi)銷(xiāo)巨大，而且耗時(shí)將超過(guò)3年，不再具有商業(yè)化意義，信達(dá)生物PD-1出海就此結(jié)束，與禮來(lái)的合作也就此分道揚(yáng)鑣。

       相同的故事發(fā)生在百濟(jì)神州的替雷利珠單抗身上。

       2021年9月，百濟(jì)神州向美國(guó)FDA遞交了替雷利珠單抗二線治療食管鱗狀細(xì)胞癌的上市申請(qǐng)，PDUFA日期為2022年7月。但由于新冠旅行限制的原因，未能如期獲批。

       此后，百濟(jì)神州的海外合作伙伴諾華表示，根據(jù)美國(guó)FDA的反饋意見(jiàn)，諾華將放棄替雷利珠單抗單藥治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的美國(guó)上市申請(qǐng)計(jì)劃，F(xiàn)DA認(rèn)為百濟(jì)神州對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者的Rationale-303研究，在患者人數(shù)方面和用藥標(biāo)準(zhǔn)方面不能充分反映美國(guó)的情況。

       資料顯示，替雷利珠單抗申報(bào)非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥上市申請(qǐng)是基于Rationale-303臨床研究。該項(xiàng)研究在中國(guó)、巴西、保加利亞、立陶宛、墨西哥、新西蘭、波蘭、俄羅斯、斯洛伐克、土耳其10個(gè)國(guó)家，共86個(gè)臨床站點(diǎn)，入組了805例患者，以2:1的比例隨機(jī)至替雷利珠單抗試驗(yàn)臂或多西他賽試驗(yàn)臂。由此可見(jiàn)，百濟(jì)神州確實(shí)沒(méi)有納入美國(guó)患者數(shù)據(jù)，也僅比較了替雷利珠單抗與化療的療效差異，而未與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行直接對(duì)比。

       總結(jié)來(lái)看，前述兩個(gè)出海失敗的案例，雖是來(lái)自兩個(gè)不同企業(yè)的PD-1產(chǎn)品，但FDA給出的拒絕理由卻是大同小異，其基本觀點(diǎn)有二：一是在臨床試驗(yàn)中，這兩款PD-1產(chǎn)品都沒(méi)有能夠納入足夠的美國(guó)患者數(shù)據(jù)；二是在藥效上，這兩款PD-1都沒(méi)能拿出證據(jù)證明比已有的治療藥物更有效果。

       而君實(shí)生物巧妙地選擇了另外一條道路。

       這種上市策略是采用鼻咽癌、食管鱗癌、肝癌等在美國(guó)是小適應(yīng)癥，但在中國(guó)是常見(jiàn)疾病的方式申報(bào)上市，美國(guó)每年新增鼻咽癌僅0.22萬(wàn)例，其中新增復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌0.15萬(wàn)例，特瑞普利單抗針對(duì)鼻咽癌適應(yīng)癥此前獲得孤兒藥資格。

       此次君實(shí)生物特瑞普利單抗正是使用亞洲人（270例中國(guó)大陸、19例中國(guó)臺(tái)灣+新加坡）數(shù)據(jù)，符合美國(guó)“未被滿足的臨床需求”條件，成功豁免美國(guó)本土臨床數(shù)據(jù)而獲批上市。

       這證實(shí)采用這種上市策略能夠獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，也為中國(guó)創(chuàng)新藥出海探明了一條新路。

       那么，再次創(chuàng)造里程碑事件，對(duì)君實(shí)生物將產(chǎn)生什么樣的影響？

       能否彎道超車(chē)？

       雖然君實(shí)生物是第一個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1，但事實(shí)上，特瑞普利單抗的銷(xiāo)量卻是不盡人意。

       2023年上半年腫瘤治療免疫類(lèi)藥物PD-(L)1的市場(chǎng)使用占比呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)，治療患者占比仍呈兩位數(shù)增長(zhǎng)，較去年下半年增速更快，增長(zhǎng)率為23.2%；與2022年下半年環(huán)比，增長(zhǎng)率為15.6%。

       截至2023年上半年結(jié)束，共有16款PD-1L1類(lèi)產(chǎn)品上市，包括11個(gè)PD-1、5個(gè)PD-L1，涉及10多個(gè)瘤種和相關(guān)的泛瘤種。其中，在第一梯隊(duì)“四小龍”之外，今年復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗銷(xiāo)售強(qiáng)勁，已超君實(shí)生物的特瑞普利單抗。

       具體來(lái)看，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)中，替雷利珠單抗銷(xiāo)售18.36億元，信迪利單抗銷(xiāo)售11.97億元，斯魯利單抗銷(xiāo)售5.56億元，特瑞普利單抗銷(xiāo)售4.47億元；恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗雖未披露兩款PD-1L1銷(xiāo)售數(shù)據(jù)，但兩款合計(jì)可能排名 第一。

       事實(shí)上，特瑞普利單抗的商業(yè)化一直以來(lái)就不是特別順?biāo)欤?020年至2022年，特瑞普利單抗的銷(xiāo)售額分別為10.03億元、4.12億元、7.36億元。2021年特瑞普利單抗的銷(xiāo)售額大幅降低主要是因?yàn)獒t(yī)保談判后，未能實(shí)現(xiàn)“以價(jià)換量”有關(guān)。

       在前期，可能是產(chǎn)能的制約，但經(jīng)過(guò)兩三年的產(chǎn)能建設(shè)之后，適應(yīng)癥之爭(zhēng)就成為了PD-1L1競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。

       截至2023年上半年，國(guó)內(nèi)獲批適應(yīng)癥最多的是替雷利珠單抗，達(dá)11個(gè)；之后是帕博利珠單抗（K藥）10個(gè)、卡瑞利珠單抗9個(gè)、信迪利單抗7個(gè)、納武利尤單抗（O藥）7個(gè)、特瑞普利單抗6個(gè)等。

       特瑞普利單抗在2022年新增2項(xiàng)大適應(yīng)癥獲批，為其帶來(lái)78.77%的銷(xiāo)售額增長(zhǎng)，但仍明顯低于2020年的銷(xiāo)售水平。行業(yè)普遍認(rèn)為，特瑞普利單抗想要提升銷(xiāo)售額，關(guān)鍵不在于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，而在于海外。

       此番登陸美國(guó)市場(chǎng)，君實(shí)生物的海外合作伙伴Coherus對(duì)特瑞普利單抗信心滿滿。Coherus認(rèn)為它在鼻咽癌適應(yīng)癥的峰值銷(xiāo)售額將達(dá)到2億美元，同時(shí)表示，在指南推薦的背景下的唯一適應(yīng)癥產(chǎn)品，將可能獲得一個(gè)有力的定價(jià)策略。

       Coherus信心如此之強(qiáng)的原因就在于特瑞普利單抗在數(shù)據(jù)上確實(shí)表現(xiàn)亮眼。

       在JUPITER-02的3期研究中，特瑞普利單抗聯(lián)合化療顯著改善了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），與單獨(dú)化療相比，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了48%；在POLARIS-02臨床研究中，特瑞普利單抗在既往化療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中表現(xiàn)出持久的抗腫瘤活性，客觀緩解率（ORR）為20.5%，疾病控制率（DCR）為40.0%，中位緩解率OS為17.4個(gè)月，安全性可接受。

       結(jié)語(yǔ)

       目前，國(guó)內(nèi)藥企的整體研發(fā)投入和跨國(guó)大藥企相比，還是有很大的差距。但是，我們確實(shí)已經(jīng)走過(guò)了從me-too、me-better的過(guò)程，在繼續(xù)往前走的路上，出海是更好的選擇。特瑞普利單抗登陸美國(guó)事件，已經(jīng)成為中國(guó)創(chuàng)新藥歷史濃重的一筆，我們期待通過(guò)合理的策略布局，未來(lái)能有更多的中國(guó)創(chuàng)新藥出海成功。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。