當(dāng)四小龍紛紛踏上出海之路，國(guó)產(chǎn)PD-1的新命題里繞不開(kāi)“出海”，誰(shuí)能打響PD-1“出海”第一槍，牽動(dòng)著整個(gè)行業(yè)的神經(jīng)。千呼萬(wàn)喚中，第一個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1闖關(guān)FDA“過(guò)堂考”結(jié)果終于出爐。

       10月27日，君實(shí)生物和其合作伙伴CoherusBioSciences宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)特瑞普利單抗注射液（拓益，JS001）上市，適應(yīng)癥為特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（R/MNPC）患者的一線治療；其單藥也獲批用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療。

       抓住留白，小適應(yīng)癥也別有洞天

       特瑞普利單抗實(shí)現(xiàn)了國(guó)產(chǎn)PD-1史上FDA的“零突破”，風(fēng)頭似乎已蓋過(guò)了一個(gè)月前在歐盟獲EMA批準(zhǔn)上市的百濟(jì)神州替雷利珠單抗。

       很多國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥都有一個(gè)“走向世界”的夢(mèng)，美國(guó)作為世界最大的醫(yī)藥市場(chǎng)，是不少藥企的目標(biāo)，任何一種藥物，想要登陸美國(guó)市場(chǎng)進(jìn)行銷售，第一關(guān)就是獲得FDA的許可，同時(shí)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市相當(dāng)于藥品拿到了全球通行證，然而，F(xiàn)DA嚴(yán)格的門(mén)檻，無(wú)形間將很多創(chuàng)新藥拒之門(mén)外。

       這些年，被FDA拒之門(mén)外的中國(guó)創(chuàng)新藥不在少數(shù)，例如和黃醫(yī)藥的索凡替尼、信達(dá)生物的信迪利單抗等，特瑞普利單抗憑啥能率先叩開(kāi)FDA大門(mén)？適應(yīng)證的差異化選擇成“破局”關(guān)鍵。

       作為第一個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，從2018年12月獲NMPA批準(zhǔn)在中國(guó)上市至今已經(jīng)6年，在中國(guó)，特瑞普利單抗已獲批了6項(xiàng)適應(yīng)癥，覆蓋鼻咽癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌。其中，聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療，早在2021年11月便在國(guó)內(nèi)獲批，并獲得FDA授予2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定和1項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。

       2020年12月，特瑞普利單抗首次通過(guò)國(guó)家醫(yī)保談判，目前已有3項(xiàng)適應(yīng)癥納入《2022年藥品目錄》，是國(guó)家醫(yī)保目錄中唯一用于治療黑色素瘤的抗PD-1單抗藥物。

       可以說(shuō)，特瑞普利單抗本身確實(shí)足夠優(yōu)秀，這是出海的最初底氣所在，但是說(shuō)實(shí)話，每一款去闖關(guān)FDA的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥本身都實(shí)力在線，比如處在同一賽道的信達(dá)生物的信迪利單抗，目前已在國(guó)內(nèi)獲批7大適應(yīng)癥，作為唯一一款橫跨五大高發(fā)癌種（nsq-NSCLC，NSCLC，HCC，胃癌，食管癌）一線治療的國(guó)產(chǎn)原研的PD-1全能選手，信迪利單抗也是“六邊形戰(zhàn)士”。

       可是，信迪利單抗在2022年2月闖關(guān)FDA，結(jié)局有些“悲傷”，F(xiàn)DA拒絕批準(zhǔn)信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀NSCLC患者一線治療的BLA申請(qǐng)，肺癌在美國(guó)算是大癌種適應(yīng)癥，F(xiàn)DA獨(dú)立的ODAC認(rèn)為，對(duì)于在美國(guó)上市的大癌種適應(yīng)癥（如肺癌），需要有美國(guó)人群不同民族、種族的臨床數(shù)據(jù)。

       因此FDA要求信達(dá)生物增加國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，來(lái)證明新藥能滿足不僅包括中國(guó)市場(chǎng)，還包括美國(guó)甚至全球市場(chǎng)的患者的不同需求，并在美國(guó)補(bǔ)做Ⅲ期臨床，就這樣，信迪利單抗登陸美國(guó)市場(chǎng)的計(jì)劃只能無(wú)奈推后。

       君實(shí)生物或許是看到了PD-1出海隊(duì)友以及其他國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的FDA折戟經(jīng)歷，顯然在特瑞普利單抗的首 發(fā) 適應(yīng)證的選擇上是花了心思的。鼻咽癌在中國(guó)常見(jiàn)是常見(jiàn)的疾病，國(guó)內(nèi)也有諸多企業(yè)申報(bào)，但在美國(guó)屬于確實(shí)小癌種，F(xiàn)DA對(duì)小眾癌種的監(jiān)管策略更靈活。

       此次特瑞普利單抗獲批是基于JUPITER-02和POLARIS-02出色的研究成果，這為特瑞普利單抗聯(lián)合化療/單藥作為晚期鼻咽癌一線至后線標(biāo)準(zhǔn)療法提供了確鑿證據(jù)，本次FDA批準(zhǔn)特瑞普利單抗正是使用亞洲人（270例中國(guó)大陸、19例中國(guó)臺(tái)灣+新加坡）數(shù)據(jù)，符合美國(guó)“未被滿足的臨床需求”條件，成功豁免美國(guó)本土臨床數(shù)據(jù)而獲批上市。

       另外，美國(guó)尚無(wú)PD-1療法獲批用于治療鼻咽癌，特瑞普利單抗的上市也踩中了美國(guó)鼻咽癌的治療市場(chǎng)的空白地帶，相比相繼栽了跟頭的和黃醫(yī)藥和信達(dá)生物，此次君實(shí)生物用鼻咽癌適應(yīng)癥打開(kāi)FDA大門(mén)，不失為明智之舉。

       將進(jìn)一步提振君實(shí)業(yè)績(jī)？

       特瑞普利單抗成功進(jìn)軍美國(guó)市場(chǎng)，對(duì)于君實(shí)生物無(wú)疑是天大的利好消息，照理說(shuō)二級(jí)市場(chǎng)對(duì)此類超重磅消息極其敏感，股價(jià)大漲甚至漲停也在常理之中，可是，預(yù)想中的大漲或漲停并沒(méi)有到來(lái)，10月30日開(kāi)盤(pán)君實(shí)股價(jià)迎來(lái)高開(kāi)，盤(pán)中一度漲超14%，但截至收盤(pán)漲幅5.47%，或許我們得從君實(shí)生物的產(chǎn)品營(yíng)收中窺探一二。

       27日晚間，君實(shí)生物公布2023年三季報(bào)，Q3單季實(shí)現(xiàn)營(yíng)收3.17億元，同比上漲16.31%；歸母凈利潤(rùn)-4.09億元。Q1-Q3季度累計(jì)營(yíng)收9.86億元，同比下降19.04%；歸母凈利潤(rùn)-14.07億元。

       目前，君實(shí)生物擁有3項(xiàng)商業(yè)化產(chǎn)品，包括：特瑞普利單抗（拓益）、氫溴酸氘瑞米德韋片（民得維）、阿達(dá)木單抗注射液（君邁康）。

       其中，君實(shí)生物前三季度實(shí)現(xiàn)商業(yè)化藥品銷售收入8.92億元，同比增長(zhǎng)67.8%，僅由特瑞普利單抗產(chǎn)生的銷售達(dá)到6.68億元，同比增長(zhǎng)29.7%，金額占藥品銷售收入比例高達(dá)74.89%，占營(yíng)收總額比例亦達(dá)到67.75%，特瑞普利單抗妥妥地扛起了君實(shí)生物的營(yíng)收大旗。

       其實(shí)，這幾年，君實(shí)生物的營(yíng)收也是高度仰仗特瑞普利單抗，但特瑞普利單抗的銷售額一直像坐過(guò)山車，起伏不定，2019年，在第一個(gè)完整銷售年度，拿下了7.74億的銷售金額，2020年這一數(shù)據(jù)飆升到13億，來(lái)到了巔峰；2021年，在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)以及醫(yī)保降價(jià)等因素的疊加之下，銷售金額急劇跌到了4.12億元；2022年，特瑞普利單抗銷售7.36億元，雖然有所回升，但相比同期的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)PD-1的前三名仍然有不小的差距。

       顯然，特瑞普利單抗在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的張力并不好，此次歷盡千辛萬(wàn)苦打開(kāi)的美國(guó)市場(chǎng)，是否能提振特瑞普利單抗的銷售額？

       據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2020年鼻咽癌在全球范圍內(nèi)確診的新發(fā)病例數(shù)超過(guò)13.1萬(wàn)例，中國(guó)以及其他國(guó)家、地區(qū)每年鼻咽癌新發(fā)病例數(shù)約10萬(wàn)左右。據(jù)合作伙伴Coherus預(yù)估，美國(guó)每年有2000例鼻咽癌新發(fā)患者，其中新增復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌1500例，當(dāng)?shù)厥袌?chǎng)年銷售額經(jīng)爬坡后的峰值，預(yù)計(jì)2～3年達(dá)到最大化的市場(chǎng)滲透率，銷售峰值可達(dá)2億美元，

       可以肯定的是，特瑞普利單抗此番獲批，市場(chǎng)規(guī)模將進(jìn)一步擴(kuò)大并催化君實(shí)生物業(yè)績(jī)提升，但特瑞普利單抗在美國(guó)最終銷售情況如何，還得Coherus用實(shí)際行動(dòng)來(lái)驗(yàn)證。同時(shí)，雖然特瑞普利單抗打破美國(guó)PD-1療法用于治療鼻咽癌的空白，但是作為小適應(yīng)證的鼻咽癌，顯然在美國(guó)市場(chǎng)對(duì)于特瑞普利單抗的業(yè)績(jī)貢獻(xiàn)空間比較有限，這或許也是資本市場(chǎng)并沒(méi)有“以股價(jià)漲停”為君實(shí)生物慶祝的原因。

       誰(shuí)是下一個(gè)出海的PD-1?

       君實(shí)生物在進(jìn)軍美國(guó)市場(chǎng)的同時(shí)，早已開(kāi)始布局歐美及全球其他市場(chǎng)，鼻咽癌在歐盟和英國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的上市申請(qǐng)也正在審評(píng)中。FDA的獲批，進(jìn)軍其他國(guó)家的藥物市場(chǎng)就容易許多，相信不久的將來(lái)，特瑞普利單抗將再迎出海的利好消息。

       近年來(lái)，國(guó)內(nèi)的PD-1賽道已經(jīng)極度擁堵，不少企業(yè)出海企圖在海外市場(chǎng)探索更多可能，除君實(shí)生物，恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、百濟(jì)神州等都紛紛踏上了出海之路。

       一大批國(guó)內(nèi)企業(yè)帶著自家核心產(chǎn)品在FDA門(mén)前排起了長(zhǎng)隊(duì)。

       除特瑞普利單抗，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗和恒瑞的卡瑞利珠單抗也是目前闖關(guān)FDA大部隊(duì)里，進(jìn)展比較快的。

       2021年9月，百濟(jì)神州和諾華聯(lián)合向FDA提交替雷利珠單抗在美國(guó)的上市申請(qǐng)。上個(gè)月，在EMA剛批準(zhǔn)替雷利珠單抗（百澤安）單藥用于治療既往接受過(guò)含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）成人患者的適應(yīng)癥，成為第一個(gè)成功“出海”歐洲的PD-1抑制劑的同時(shí)，百濟(jì)神州宣布FDA也已經(jīng)受理替雷利珠單抗用于一線治療不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的ESCC患者上市申請(qǐng)。

       今年5月，恒瑞的合作伙伴ElevarTherapeutics向FDA提交了卡瑞利珠單抗和VEGFR抑制劑阿帕替尼（Rivoceranib）聯(lián)合用于治療新診斷的不可切除肝癌上市申請(qǐng)，并于今年7月申請(qǐng)獲FDA受理，如果恒瑞的這項(xiàng)聯(lián)合治療獲得批準(zhǔn)，將成為繼羅氏之后獲FDA批準(zhǔn)用于肝癌的一線免疫療法的第二款組合產(chǎn)品。

       值得注意的是，康芳生物的派安普利單抗在提交FDA申請(qǐng)時(shí)候的首 發(fā) 適應(yīng)癥是三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，和君實(shí)生物類似，以小適應(yīng)癥作為切入點(diǎn)。在2020年10月，派安普利單抗（AK105）用于三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌已獲得美國(guó)FDA授予的快速審批通道資格（FTD）。但如今3年過(guò)去了，派安普利單抗沒(méi)有特瑞普利單抗“霸氣”，還在FDA門(mén)前苦苦等待。

       此外，復(fù)宏漢霖、康寧杰瑞的PD-1單抗都還在審批中，能否登陸美國(guó)市場(chǎng)，都是未知數(shù)。

       不過(guò)，君實(shí)生物已率先走通，或多或少為PD-1的后來(lái)者出海提供有益的借鑒。

       但君實(shí)生物的成功，誰(shuí)又能復(fù)刻呢？下一個(gè)出海美國(guó)的PD-1單抗會(huì)花落誰(shuí)家？我們拭目以待。