越來(lái)越多的明星biotech，選擇“退出”創(chuàng )新藥市場(chǎng)。

       Mirati是最新的賣(mài)身者。然而，與大部分biotech由于彈盡糧絕、身處險境而尋求賣(mài)身不同，Mirati賬上的資金還很充裕。

       在半年報中Mirati還擁有現金、短期投資7.78億美元，8月份公司又進(jìn)行了一輪3億美元的融資。只要Mirati想，它仍可以繼續撐上相當長(cháng)一段時(shí)間。

       但Mirati放棄抵抗選擇投靠大藥企。10月8日，百時(shí)美施貴寶以48億美元的價(jià)格并購Mirati。

       事實(shí)上，今年以來(lái)明星biotech的賣(mài)身案例層出不窮。比如，曾經(jīng)市值高達200億美元的NASH領(lǐng)域明星企業(yè)Intercept制藥，在不久前也選擇以8億美元賣(mài)身。

       雖然，在海外biotech賣(mài)身給大藥企是一件尋常不過(guò)的事情，但諸多明星biotech相繼選擇在2023年退出市場(chǎng)，還是透露出一絲不尋常的信號。

       如果說(shuō)在資本寒冬初始階段，它們還在搖擺，但當寒氣持續蔓延開(kāi)來(lái)，市場(chǎng)容錯率不斷降低，面對充滿(mǎn)不確定性的新藥研發(fā)，哪怕是這些明星biotech也看不清，前路在何方。

       / 01 /

       縮水60億美金也要賣(mài)身

       在短短一年時(shí)間里，Mirati從KRAS抑制劑領(lǐng)域的明星企業(yè)，變成了一臺開(kāi)足馬力運作的“碎鈔機”。

       一年前，因為在KRAS領(lǐng)域的先發(fā)優(yōu)勢，Mirati是不少大藥企心中的極好并購標的。KRAS是人類(lèi)歷史上第一個(gè)被發(fā)現的致癌基因RAS基因突變的一個(gè)重要分支，KRAS基因突變又被分成了諸多細分子集，包括G12C、G12D、G12V突變等等。

       其中KRAS G12C靶點(diǎn)具有廣泛適用性，可以作用于非小細胞肺癌、結直腸癌等不同腫瘤，據弗若斯特沙利文預測，全球KRAS G12C突變陽(yáng)性藥物市場(chǎng)將快速增長(cháng)，從2022年的7億美元增長(cháng)到2030年的148億美元。

       單從這一數字來(lái)看，KRAS G12C抑制劑的想象空間不容小覷。這一點(diǎn)，也體現在投資者對全球第一款問(wèn)世的KRAS G12C抑制劑Sotorasib的信心上，此前華爾街分析師預測，安進(jìn)Sotorasib全球年銷(xiāo)售額在2029年將達到28億美元。

       作為KARS靶點(diǎn)領(lǐng)域另一先行者的Mirati，也同樣倍受資本的狂熱追捧。2020年，Mirati股價(jià)一度達到249美元/股，市值突破170億美元。

       而Mirati核心管線(xiàn)不過(guò)兩款KRAS靶向藥，一款KRAS G12C抑制劑MRTX849，2022年12月這款產(chǎn)品獲批上市成為全球第二款KRAS G12C抑制劑；另一款KRAS G12D抑制劑MRTX1133處于臨床一期階段。此外，Mirati還擁有RTK抑制劑Sitravatinib和PRMT5抑制劑的臨床管線(xiàn)。

       由于Mirati在KRAS領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，這家公司一直以來(lái)并不缺乏求購者。早在2021年，英國《金融時(shí)報》就報道稱(chēng)，默沙東有意并購Mirati。

       到了2022年，Mirati再度成為并購交易的熱門(mén)標的。摩根大通分析師預測，可能參與Mirati并購的公司包括輝瑞、阿斯利康、百時(shí)美施貴寶等缺乏KARS產(chǎn)品的大藥企。

       在一眾藥企的追捧下，分析師預測這家公司最終并購的價(jià)格可能為每股185美元至200美元，總價(jià)值為105億美元至120億美元。

       然而，令人意想不到的是，曾經(jīng)令人追捧的Mirati，如今卻以極低的價(jià)格賣(mài)身給了百時(shí)美施貴寶。

       10月8日，百時(shí)美施貴寶發(fā)布公告，以每股58美元的現金收購Mirati，總股本價(jià)值為48億美元。這一價(jià)格相比于一年前的市場(chǎng)估價(jià)，縮水近一半。

       Mirati低價(jià)賣(mài)身實(shí)際上也是創(chuàng )新藥寒冬下，一眾biotech的艱難生存縮影。生物制藥寒冬疊加創(chuàng )新藥研發(fā)極大的不確定性，即使是這些明星biotech，也失去了前進(jìn)的動(dòng)力與堅持的信念。

       對它們來(lái)說(shuō)，當下賣(mài)身或許是最穩妥也是最合適的選擇。

       / 02 /

       KRAS G12C不斷下調的預期

       回到Mirati來(lái)說(shuō)，拋開(kāi)市場(chǎng)環(huán)境不談，在過(guò)去一年時(shí)間里，其所面臨的最大變故，或許就是人們對KRAS G12C抑制劑的“濾鏡”逐漸褪去。

       事實(shí)上，KRAS G12C抑制劑的發(fā)展并不如大多數人所預期的一樣順利。

       在2022年ADCO大會(huì )上，Mirati公布了Adgrasib單藥治療KRAS G12C突變非小細胞肺癌的臨床試驗數據，43%的客觀(guān)緩解率（ORR）、5.6個(gè)月的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、12.6個(gè)月的中位總生存期（OS）算不上驚艷。

       但高達97%的治療相關(guān)不良事件（TRAE），其中50名（43%）的嚴重程度為3/4級，卻讓人無(wú)法忽視。較大的副作用決定了這款藥物單藥很難成為KRAS G12C領(lǐng)域的BIC藥物。

       Mirati選擇試圖通過(guò)聯(lián)合療法，提升Adgrasib藥效，但這條路走得也并不順利。

       5月24日，Mirati宣布Adgrasib與Opdivo聯(lián)合治療相比多西他賽化療沒(méi)有顯著(zhù)提高二線(xiàn)/三線(xiàn)NSQ-NSCLC患者的生存期。

       這也就意味著(zhù)，在這項名為SAPPHIRE的研究中，Adgrasib沒(méi)有達到OS的主要終點(diǎn)。令人失望的SAPPHIRE結果，促使Mirati終止了在亞太地區以外的所有Adgrasib開(kāi)發(fā)。

       兩個(gè)月后，Mirati再次宣布，歐盟拒絕了Adgrasib用于治療KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌患者。

       一盆盆冷水澆下來(lái)，投資者對于KRAS G12C的期待也幾近消失殆盡。

       并且，這可能不僅是Adgrasib一款藥物的問(wèn)題，而是KRAS G12C賽道的問(wèn)題。因為，從目前的情況來(lái)看，在這條賽道上的另外一款已上市的KARS抑制劑Lumakras，表現同樣難以令人滿(mǎn)意。

       作為全球第一款上市的KARS抑制劑，安進(jìn)的Lumakras一度被寄予厚望。但是，2021年、2022年Lumakras銷(xiāo)售額分別為0.9億美元和2.85億美元，低于華爾街分析師早前的預測。

       而就在幾天前，FDA舉行了ODAC會(huì )議上，討論Lumakra是否可以從加速批準轉為完全批準。

       令人惋惜的是，這款明星產(chǎn)品并未通過(guò)此次ODAC大考。會(huì )議最后，專(zhuān)家組以2票贊同，10票反對的結果，認為L(cháng)umakra的III期驗證臨床的PFS結果無(wú)法被可靠解釋?zhuān)掖我K點(diǎn)OS又未能體現出顯著(zhù)性，因而Sotorasib的療效存疑。

       雖然，Lumakra被質(zhì)疑的原因是Lumakra在臨床研究執行過(guò)程有問(wèn)題，導致PFS數據不可信，但作為KRAS G12C賽道的先驅?zhuān)琇umakra的遭遇無(wú)疑也令整個(gè)賽道蒙上了陰影。

       對Mirati來(lái)說(shuō)，Lumakra收到FDA的否定票，可能會(huì )帶來(lái)彎道超車(chē)的機會(huì )，也有可能帶來(lái)更艱難的考驗。

       盡管市場(chǎng)對KRAS G12C的預期不斷下調，但Mirati當下所處的情況還遠沒(méi)有到危急到必須賣(mài)身的時(shí)刻，因為Mirati賬上現金充裕，且還有一款藥物已經(jīng)獲批上市，足夠其撐下去。

       但在如今容不得犯錯的大環(huán)境下，即便是Mirati這樣的明星biotech，也沒(méi)有信心以身犯險。

       / 03 /

       新藥研發(fā)不相信“光環(huán)”

       時(shí)機真的很重要。

       生物醫學(xué)是研究人類(lèi)自身的最后命題，這是最不隨周期變化的一個(gè)產(chǎn)業(yè)。當然，在前進(jìn)之中一定會(huì )波動(dòng)，但追求生命健康是一個(gè)長(cháng)期的剛需。換句話(huà)說(shuō)，生物制藥不會(huì )一直被寒冬籠罩。

       只是，當寒氣不斷蔓延，沒(méi)有人可以判斷這個(gè)寒冬會(huì )持續多久。而在市場(chǎng)好的時(shí)候，biotech還有機會(huì )再度向市場(chǎng)融資，及時(shí)糾正方向開(kāi)啟新的藥物研發(fā)、不斷試錯；但在市場(chǎng)不好的時(shí)候，資源只會(huì )向頭部集中，留給biotech的試錯機會(huì )則快速消失。

       從Mirati賣(mài)身的經(jīng)歷來(lái)看，明星biotech似乎也被逼到了墻角。

       這再次提醒我們，創(chuàng )新藥研發(fā)的殘酷真相。新藥研發(fā)，本就是一個(gè)充滿(mǎn)了不確定性、需要不斷試錯的過(guò)程，很少有創(chuàng )新藥研發(fā)能夠從臨床一期到臨床三期一帆風(fēng)順。在成功失敗的交織中向前，才是大多數創(chuàng )新藥相同的前進(jìn)之路。

       所以，在當下這種并不友好創(chuàng )新藥環(huán)境中，biotech一旦嗅到危險，選擇最穩妥的著(zhù)陸方式——賣(mài)身，無(wú)可厚非。

       在biotech創(chuàng )業(yè)的途中，成功者永遠是少數。無(wú)論過(guò)去頭頂多少光環(huán)，首先要學(xué)會(huì )的，是做取舍以適應新的變化。

       不久前NASH領(lǐng)域明星企業(yè)Intercept，以每股19美元作價(jià)不到8億美元的價(jià)格將奧貝膽酸和其他在研項目移交給制藥公司Alfasigma的做法就是如此。由于其拳頭產(chǎn)品奧貝膽酸的上市申請已經(jīng)遭到過(guò)一次FDA的拒絕，在巨大的不確定性面前，Intercept失去了繼續單打獨斗的信心。

       退一步來(lái)說(shuō)，對于單打獨斗的biotech來(lái)說(shuō)，即便最終藥物成功上市了，biotech的處境仍然如履薄冰。

       這一點(diǎn)，美國的Clovis便是一個(gè)最典型的案例。2016年12月，FDA批準Clovis的rucaparib上市用于治療晚期BRCA突變的卵巢癌，這也是全球第二款上市的PARP抑制劑藥物，其市值也隨之一路達到144億美元。

       然而，由于商業(yè)化能力不足，2019年開(kāi)始Rubraca的銷(xiāo)售收入就開(kāi)始停滯甚至下降，以至于公司入不敷出，最終，Clovis也走上了裁員、貸款、破產(chǎn)的道路。

       當然，在不斷收緊的融資環(huán)境下，看不到前路的biotech其實(shí)沒(méi)有太多選擇，要么節衣縮食茍著(zhù)，要么賣(mài)身，借助大藥企的力量，讓創(chuàng )新藥研發(fā)獲得更大的確定性。