2020年，DeepMind推出AlphaFold2震驚了業(yè)界，改變了人們對(duì)蛋白質(zhì)及其相互作用的理解方式。
根據(jù)AlphaFold的巨大成果，2021年11月4日，谷歌母公司Alphabet在英國(guó)成立了一家名為Isomorphic Labs的新藥研發(fā)公司.
10月31日，Google Deepmind聯(lián)合Isomorphic Labs共同發(fā)布了新一代AlphaFold模型，有望改變藥物發(fā)現(xiàn)的游戲規(guī)則。
新一代AlphaFold可以預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）中幾乎任何分子的結(jié)構(gòu)，通常具有原子精度，包括配體（小分子）、蛋白質(zhì)、核酸（DNA和RNA）以及含有翻譯后修飾（PTM）的生物分子。
該模型的擴(kuò)展功能和性能有助于加速生物醫(yī)學(xué)的突破，并實(shí)現(xiàn)“數(shù)字生物學(xué)”的下一個(gè)時(shí)代，為疾病通路、基因組學(xué)、潛在治療靶點(diǎn)、藥物設(shè)計(jì)機(jī)制以及實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)工程和合成生物學(xué)的新平臺(tái)的功能提供新的見(jiàn)解。
Isomorphic Labs正在將下一代AlphaFold模型應(yīng)用于治療藥物設(shè)計(jì)。
01
超越蛋白質(zhì)折疊
AlphaFold是單鏈蛋白預(yù)測(cè)的根本性突破。緊接著，AlphaFold-Multimer擴(kuò)展到具有多條蛋白質(zhì)鏈的復(fù)合物，隨后是AlphaFold2.3，后者提高了性能并將覆蓋范圍擴(kuò)大到更大的復(fù)合物。
2022年，AlphaFold與EMBL的歐洲生物信息學(xué)研究所合作，通過(guò)AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)免費(fèi)提供幾乎所有科學(xué)已知的編目蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。
迄今為止，已有190多個(gè)國(guó)家的4萬(wàn)用戶訪問(wèn)了AlphaFold數(shù)據(jù)庫(kù)，世界各地的科學(xué)家已經(jīng)利用AlphaFold的預(yù)測(cè)來(lái)幫助推進(jìn)各種研究。
DeepMind展示了AlphaFold在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)折疊之外的準(zhǔn)確結(jié)構(gòu)方面的卓越能力，從而在配體、蛋白質(zhì)、核酸和翻譯后修飾方面生成高度準(zhǔn)確的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。
對(duì)于蛋白質(zhì)-核酸界面，新版本的AlphaFold優(yōu)于RoseTTAFold2NA等同類模型，而對(duì)于RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，它優(yōu)于其他AI方法，但略微落后人類專家。
研究人員強(qiáng)調(diào)，AlphaFold并不是從頭開(kāi)始解決這些結(jié)構(gòu)，而是從大量實(shí)驗(yàn)確定的結(jié)構(gòu)中推斷模式。
盡管如此，它適應(yīng)新分子類別建模的靈活性凸顯了支撐最近人工智能突破的泛化能力。
02
加速藥物發(fā)現(xiàn)
早期分析還表明，新一代AlphaFold模型在一些與藥物發(fā)現(xiàn)相關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問(wèn)題上大大優(yōu)于AlphaFold2，例如抗體結(jié)合。
準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)-配體結(jié)構(gòu)是藥物發(fā)現(xiàn)的一個(gè)非常有價(jià)值的工具，因?yàn)樗梢詭椭茖W(xué)家識(shí)別和設(shè)計(jì)可能成為藥物的新分子。
目前的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是使用“對(duì)接方法”來(lái)確定配體和蛋白質(zhì)之間的相互作用。這些對(duì)接方法需要?jiǎng)傂詤⒈鹊鞍捉Y(jié)構(gòu)和配體結(jié)合的建議位置。
DeepMind最新模型為蛋白質(zhì)-配體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)設(shè)定了新的標(biāo)準(zhǔn)，在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)-配體相互作用方面，新AlphaFold的性能比傳統(tǒng)方法高出約20%，并且還可以預(yù)測(cè)尚未進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征的全新蛋白質(zhì)。
它還可以聯(lián)合模擬所有原子的位置，使其能夠代表蛋白質(zhì)和核酸在與其他分子相互作用時(shí)的全部固有靈活性，這是使用對(duì)接方法無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。
例如，在PORCN、KRAS、和PI5P4Kγ的驗(yàn)證中，AlphaFold最新模型的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與實(shí)驗(yàn)確定的結(jié)構(gòu)非常匹配：
Isomorphic Labs正在將下一代AlphaFold模型應(yīng)用于治療藥物設(shè)計(jì)，幫助快速準(zhǔn)確地表征對(duì)治療疾病很重要的多種類型的大分子結(jié)構(gòu)。
03
對(duì)生物學(xué)的新認(rèn)識(shí)
通過(guò)解鎖蛋白質(zhì)和配體結(jié)構(gòu)以及核酸和包含翻譯后修飾的模型，新一代AlphaFold基礎(chǔ)生物學(xué)提供了一種更快速、更準(zhǔn)確的工具。
一個(gè)例子涉及與crRNA和DNA結(jié)合的CasLambda結(jié)構(gòu)，crRNA和DNA是CRISPR家族的一部分。
CasLambda具有CRISPR-Cas9系統(tǒng)的基因組編輯能力，該系統(tǒng)通常被稱為“基因剪刀”，研究人員可以用它來(lái)改變動(dòng)物、植物和微生物的DNA。CasLambda的較小尺寸可能允許更有效地用于基因組編輯。
最新版本的AlphaFold能夠模擬這些復(fù)雜的系統(tǒng)，展示了人工智能可以幫助更好地理解這些類型的機(jī)制，并加速它們?cè)谥委煈?yīng)用中的應(yīng)用。
AlphaFold 3的推出代表了分子建模和藥物發(fā)現(xiàn)的巨大飛躍。憑借其預(yù)測(cè)復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)和相互作用的能力，它有望徹底改變制藥市場(chǎng)。
雖然新的AlphaFold預(yù)示著一個(gè)充滿前所未有可能性的時(shí)代，但必須承認(rèn)它的局限性。
在一份綜合白皮書中，DeepMind和Isomorphic Labs研究人員坦誠(chéng)地討論了該系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。
值得注意的是，該系統(tǒng)在預(yù)測(cè)RNA分子的結(jié)構(gòu)方面存在缺陷，不過(guò)，DeepMind和Isomorphic Labs都在努力應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，進(jìn)一步鞏固他們對(duì)改變分子生物學(xué)格局的承諾。
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