2023年11月6日，為加快建立和完善符合中藥特點的技術(shù)評價體系，指導(dǎo)開展中藥口服制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究，提高中藥質(zhì)量可控性，總結(jié)業(yè)界關(guān)于中藥口服制劑生產(chǎn)過程控制的實踐經(jīng)驗和“制劑生產(chǎn)過程控制研究與評價”、“中藥連續(xù)制造研究”監(jiān)管科學(xué)課題研究的成果，鼓勵新技術(shù)、新方法的應(yīng)用，藥審中心起草了《中藥口服制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。經(jīng)征求中心內(nèi)部各相關(guān)專業(yè)以及專家意見，形成征求意見稿?，F(xiàn)在中心網(wǎng)站予以公示，以廣泛聽取各界意見和建議。

       我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時限為自發(fā)布之日起一個月。

       您的反饋意見請發(fā)到郵箱：zyyxzdyz@cde.org.cn （郵箱名為“中藥藥學(xué)指導(dǎo)原則”拼音首字母），郵件標題請標注“生產(chǎn)過程質(zhì)量控制”。

       感謝您的參與和大力支持。

       一、概述

       中藥口服制劑應(yīng)開展原輔料的質(zhì)量控制、生產(chǎn)過程質(zhì)量控制、終產(chǎn)品檢驗等在內(nèi)的全過程質(zhì)量控制研究，以保障產(chǎn)品質(zhì)量的批間一致、批內(nèi)均一。其中，生產(chǎn)過程質(zhì)量控制是藥品質(zhì)量控制的重要技術(shù)手段，須針對產(chǎn)品質(zhì)量目標，根據(jù)對產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)過程以及兩者間相互關(guān)系的理解，研究一系列保障過程性能和產(chǎn)品質(zhì)量的有計劃的調(diào)控措施，包括在生產(chǎn)過程中通過監(jiān)測及調(diào)節(jié)過程參數(shù)等，確保產(chǎn)品質(zhì)量符合目標要求。

       為指導(dǎo)中藥口服制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究，提高藥品質(zhì)量的可控性，鼓勵符合中藥特點的新技術(shù)、新方法在生產(chǎn)中應(yīng)用，制定本技術(shù)指導(dǎo)原則。

       本指導(dǎo)原則提出了中藥口服制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的研究策略和關(guān)注點，主要闡述了關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性和關(guān)鍵過程參數(shù)的確立、生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方式的建立、生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險的評估和方法驗證等內(nèi)容，旨在為開展相關(guān)研究提供指導(dǎo)性意見。藥品上市許可持有人可根據(jù)企業(yè)的需求和生產(chǎn)條件，通過對產(chǎn)品自身特點和質(zhì)量屬性的認知，自行開展評估研究。鼓勵已上市中藥以產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定均一為目標，開展生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究。鼓勵藥品上市許可持有人或申請人就生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究、實施的相關(guān)問題與監(jiān)管機構(gòu)開展溝通交流。

       二、基本原則

       （一）遵循“質(zhì)量源于設(shè)計”理念

       中藥口服制劑應(yīng)遵循“質(zhì)量源于設(shè)計”理念，根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量目標要求，研究物料參數(shù)、工藝參數(shù)、過程參數(shù)，并明確上述參數(shù)與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的相關(guān)性，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，加強生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究。應(yīng)重視全生命周期管理，完善過程控制，保證產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。鼓勵新技術(shù)、新方法在生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的應(yīng)用。

       （二）注重整體質(zhì)量評價

       中藥口服制劑的處方藥味組成多樣、成份復(fù)雜，其生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究的指標應(yīng)遵循中藥整體質(zhì)量評價及具體工序物料質(zhì)量評價的要求，可采用性狀（如外觀、粒度等）、浸出物、特征/指紋圖譜、多指標成份含量、生物效應(yīng)等，對關(guān)鍵物料質(zhì)量進行評價，對生產(chǎn)過程參數(shù)進行調(diào)控。

       （三）加強全過程質(zhì)量控制

       飲片作為中藥制劑生產(chǎn)的源頭，其質(zhì)量差異直接影響產(chǎn)品質(zhì)量一致性。同時，中藥口服制劑生產(chǎn)可能涉及的前處理、提取、濃縮、干燥、成型等多個工藝單元及單元間的相互影響，均可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此中藥口服制劑應(yīng)在做好飲片等源頭質(zhì)量控制的基礎(chǔ)上，厘清量質(zhì)傳遞規(guī)律，加強生產(chǎn)過程質(zhì)量控制，關(guān)注其與終產(chǎn)品質(zhì)量控制的關(guān)聯(lián)性。（四）注重生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險管控持有人應(yīng)深入認識生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的復(fù)雜性及其質(zhì)量風(fēng)險，開展生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的相關(guān)研究，注重風(fēng)險管控，建立完善風(fēng)險管控措施，加強生產(chǎn)相關(guān)人員、設(shè)備設(shè)施、生產(chǎn)物料、操作方法、生產(chǎn)環(huán)境的管控。

       三、主要內(nèi)容

       （一）生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的研究策略和關(guān)注點

       中藥口服制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制應(yīng)深入理解其生產(chǎn)全過程，從大量工藝研究及生產(chǎn)中積累物料參數(shù)、工藝參數(shù)、過程參數(shù)等數(shù)據(jù)，采用合理的數(shù)據(jù)處理分析方法，辨識上述參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量屬性的相關(guān)性，明確對產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響的物料參數(shù)、工藝參數(shù)、過程參數(shù)，研究明確各類參數(shù)間關(guān)系，實現(xiàn)對物料、生產(chǎn)設(shè)備、工藝過程等合理精準調(diào)控，以保證生產(chǎn)過程質(zhì)量切實可控。

       中藥口服制劑應(yīng)在符合藥物質(zhì)量設(shè)計要求的基礎(chǔ)上，根據(jù)產(chǎn)品的具體特點和實際生產(chǎn)情況，開展生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究，重點關(guān)注關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性和關(guān)鍵過程參數(shù)的確立、分析檢測方法的建立、相關(guān)性分析研究結(jié)果、質(zhì)量風(fēng)險管控措施等。

       （二）關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性和關(guān)鍵過程參數(shù)的確立

       關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性和關(guān)鍵過程參數(shù)是生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的核心，應(yīng)研究明確并采用合理的技術(shù)方法實現(xiàn)有效監(jiān)控。

       1.關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性

       本指導(dǎo)原則涉及的物料包括飲片或提取物、輔料、中間體、包裝材料/容器等，物料質(zhì)量屬性包括物理、化學(xué)、生物等方面的特性，其中對藥品安全性和有效性、生產(chǎn)可控性產(chǎn)生較大影響的質(zhì)量屬性應(yīng)作為關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性。

       關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性的辨識和確認應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)量設(shè)計要求和研究基礎(chǔ)，充分運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，研究建立能體現(xiàn)整體質(zhì)量的控制指標并確定合理的限度范圍，為生產(chǎn)過程質(zhì)量控制提供依據(jù)。

       2.關(guān)鍵過程參數(shù)

       中藥口服制劑的關(guān)鍵過程參數(shù)是指生產(chǎn)過程中對物料及產(chǎn)品質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，需重點監(jiān)測、控制的變量。一般應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)過程中各工藝步驟的特點，考慮工藝對物料可能產(chǎn)生的影響，選擇影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵過程參數(shù)進行監(jiān)控?？刹捎枚喾N方法充分開展物料參數(shù)、工藝參數(shù)、過程參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的相關(guān)性研究，建立設(shè)計空間，并探索相應(yīng)的過程控制技術(shù)。

       （三）生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方式的建立

       生產(chǎn)過程質(zhì)量控制既可以使用生產(chǎn)過程檢驗、終產(chǎn)品檢驗等方法，也可以使用過程分析技術(shù)等新方法、新技術(shù)。在識別關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性、關(guān)鍵過程參數(shù)等基礎(chǔ)上，可采用適宜的檢測技術(shù)，對數(shù)據(jù)進行解析分析并建立關(guān)聯(lián)性，應(yīng)用于生產(chǎn)過程質(zhì)量控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量。

       不同檢測技術(shù)的原理、適用性不同，應(yīng)根據(jù)待測物質(zhì)的特點、檢測環(huán)節(jié)、檢測環(huán)境等因素，合理選擇。鼓勵研究建立新方法、新技術(shù)。

       生產(chǎn)過程質(zhì)量控制應(yīng)盡可能全面獲取生產(chǎn)過程中的物料、設(shè)備、工藝等信息，采用適宜的分析工具進行數(shù)據(jù)分析和信息提取。相關(guān)性分析研究應(yīng)充分考慮中藥特點，選擇合理的分析方法，采集的數(shù)據(jù)應(yīng)具有代表性，樣本量應(yīng)滿足要求。若涉及建模研究，模型應(yīng)具備準確性、適用性、穩(wěn)健性，必要時應(yīng)更新模型。生產(chǎn)過程質(zhì)量控制貫穿于中藥口服制劑的整個生產(chǎn)過程，可根據(jù)相關(guān)性研究結(jié)果實施，包括但不限于：生產(chǎn)開始前，可針對輸入物料屬性對生產(chǎn)過程進行前饋控制；生產(chǎn)過程中，可基于在線檢測指標和控制模型進行生產(chǎn)過程的反饋控制?？赏ㄟ^對全過程工藝質(zhì)量數(shù)據(jù)挖掘、過程控制模型的持續(xù)完善、維護優(yōu)化，在保持或提高產(chǎn)品質(zhì)量控制水平的基礎(chǔ)上改進生產(chǎn)過程。

       生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的實施過程中，應(yīng)考慮到生產(chǎn)相關(guān)人員、設(shè)備設(shè)施、生產(chǎn)物料、操作方法、生產(chǎn)環(huán)境等因素的影響，例如將已有生產(chǎn)工藝橋接到新的制造設(shè)備，應(yīng)關(guān)注設(shè)備升級的可行性及對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

       （四）生產(chǎn)過程質(zhì)量風(fēng)險的評估和方法驗證

       生產(chǎn)過程質(zhì)量控制應(yīng)當重視風(fēng)險評估，根據(jù)對處方、工藝等充分認知，識別生產(chǎn)過程質(zhì)量控制可能存在的風(fēng)險因素，制定糾正和預(yù)防措施。例如應(yīng)當考慮過程參數(shù)數(shù)據(jù)采集對生產(chǎn)過程和物料質(zhì)量的影響，選擇的過程監(jiān)測方法應(yīng)包括備用的質(zhì)量控制措施，以降低這些情形給產(chǎn)品帶來的質(zhì)量風(fēng)險。在發(fā)生風(fēng)險時，應(yīng)當進行適當調(diào)查，分析原因，并實施糾正和預(yù)防措施。

       生產(chǎn)過程質(zhì)量控制體系應(yīng)當經(jīng)過驗證，并建立書面的驗證檔案?？捎嗅槍π缘拈_展生產(chǎn)工藝驗證、清潔程序驗證、分析方法驗證、檢測規(guī)程驗證、計算機化系統(tǒng)驗證等。具體可參考相關(guān)要求開展驗證。對已經(jīng)過驗證的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制體系應(yīng)當進行定期評估。