GLP-1因減肥適應(yīng)癥加持的火爆及適應(yīng)癥再拓寬的無限前景，讓上中下游藥企都想與之邂逅，在上一篇32家減肥概念藥企2023Q3業(yè)績(jī)盤點(diǎn)之一 原料藥先行 CDMO薅羊毛中，我們講述了國(guó)內(nèi)原料藥和CXO藥企入局GLP-1的故事，然而國(guó)內(nèi)藥企與GLP-1邂逅的故事遠(yuǎn)不止此。

       「國(guó)內(nèi)GLP-1市場(chǎng)生變

       先破壟斷再圖進(jìn)取」

       全球首 款能減肥的GLP-1藥物來自諾和諾德的利拉魯肽，最早是在2009年6月獲歐洲EMA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病，2014年12月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療肥胖或超重。2011年3月，利拉魯肽在國(guó)內(nèi)獲批，不過截至目前，原研利拉魯肽減肥適應(yīng)癥并未在國(guó)內(nèi)獲批，但僅憑降糖“功夫”，在國(guó)內(nèi)也打下了一片天地。

       利拉魯肽在2017年首次納入《國(guó)家醫(yī)保目錄》，之后成功續(xù)約2019年至2022年版《目錄》，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，原研利拉魯肽進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)后的銷售額和銷售量，在2022年前都保持著較高增速，2022年銷售額達(dá)16.42億元。

       打破國(guó)外藥企GLP-1新藥壟斷的并非32家上市藥企中的一家，2016年12月，仁會(huì)生物的貝那魯肽在國(guó)內(nèi)獲批，該藥是全球首 款全人源GLP-1藥物。2023年7月，貝那魯肽的肥胖/超重適應(yīng)癥又獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，值得一提的是，據(jù)仁會(huì)生物在2020年發(fā)布的招股書顯示，貝那魯肽的肥胖/超重適應(yīng)癥在美國(guó)也開展了臨床試驗(yàn)。

       2023年，進(jìn)入國(guó)內(nèi)13個(gè)年頭的利拉魯肽迎來了最強(qiáng)對(duì)手，華東醫(yī)藥的利拉魯肽生物類似藥在3月獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療成人2型糖尿病，值得一提的是，7月又獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療肥胖或超重，華東醫(yī)藥成為中國(guó)大陸首家擁有利拉魯肽肥胖或超重適應(yīng)癥上市批文的藥企。

       據(jù)華東醫(yī)藥公告顯示，截至10月，利拉魯肽已在國(guó)內(nèi)幾百家大型醫(yī)院實(shí)現(xiàn)入院銷售，院外市場(chǎng)合作開發(fā)的連鎖藥店也有近200家，且計(jì)劃在年內(nèi)完成3萬家終端鋪貨單體藥店目標(biāo)。

       此外，國(guó)產(chǎn)利拉魯肽又傳來好消息，11月4日，翰宇藥業(yè)發(fā)布公告稱，美國(guó)某藥企向其采購(gòu)1.03億元的利拉魯肽。即便原研利拉魯肽的減肥適應(yīng)癥未來在國(guó)內(nèi)獲批，除了要應(yīng)對(duì)華東醫(yī)藥降糖和減肥雙“屬性”的利拉魯肽，以及翰宇藥業(yè)等后起之秀的仿制藥外，還面臨貝那魯肽的降維打擊。

       據(jù)仁會(huì)生物招股書顯示，一項(xiàng)納入314個(gè)病例的真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者使用貝那魯肽治療3個(gè)月，體重平均下降10.05KG，下降幅度達(dá)12.9%，其中84.96%患者體重下降超5%，72.18%患者體重下降超10%。

       而利拉魯肽則稍遜色，3mg的一項(xiàng)納入328個(gè)病例的真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，經(jīng)6個(gè)月治療，相較于基線實(shí)現(xiàn)了8.47%的體重降幅，77.73%患者相較于自身體重下降≥5%，34.06%患者體重下降>10%。

       仁會(huì)生物、華東醫(yī)藥和翰宇藥業(yè)等國(guó)內(nèi)藥企，已完成了對(duì)進(jìn)口藥企在GLP-1新藥和仿制藥上的圍獵突破，隨著國(guó)產(chǎn)GLP-1藥物今年在減肥適應(yīng)癥的拓展，后續(xù)放量在即，國(guó)內(nèi)GLP-1市場(chǎng)即將變盤。

       藥物研發(fā)無止境，諾和諾德將GLP-1推向爆火的高潮，是其后續(xù)研發(fā)的司美格魯肽不僅臨床療效更優(yōu)，且是首 款口服GLP-1激動(dòng)劑，在新藥研發(fā)層出不窮的形勢(shì)下，國(guó)內(nèi)藥企能否從容應(yīng)對(duì)？

       「新藥達(dá)人是恒瑞

       降糖雙雄重振雄風(fēng)」

       禮來的Mounjaro在2022年5月獲批后，又將GLP-1推向了另一個(gè)高度，Mounjaro是全球首 個(gè)GIP/GLP-1雙重激動(dòng)劑，至此，GLP-1迎來了多靶點(diǎn)時(shí)代，此外，禮來管線中的LY-3437943是GLP-1/GIP和GCG三靶點(diǎn)藥物，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，目前臨床進(jìn)展最高已推至3期。

       靠仿制利拉魯肽“漂亮”入局GLP-1的華東醫(yī)藥，并未滿足于停留在仿制階層，據(jù)2023半年報(bào)顯示，管線中除了利拉魯肽和司美格魯肽仿制藥外，還有3款新藥，分別為HDM1002、HDM1005和DR10624。

       此外，在雙靶點(diǎn)GLP-1藥物中進(jìn)展較快的有信達(dá)生物，管線產(chǎn)品是與禮來合作推進(jìn)的GLP-1/GCG雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，目前已進(jìn)展至臨床3期。

       據(jù)IBI362的9mg中國(guó)肥胖受試者2期臨床數(shù)據(jù)顯示，在治療24周后，體重較基線平均變化與安慰劑組治療差達(dá)-15.4%，分別有31.7%和21.7%受試者體重較基線下降至少15%和20%；在治療48周后，體重較基線平均變化與安慰劑組治療差達(dá)-18.6%，平均變化值與安慰劑組差達(dá)-17.8KG，9mg組中51.2%受試者體重較基線下降超15%，34.9%受試者體重較基線下降超20%，且安全性和耐受性優(yōu)異，無受試者因不良事件終止治療，是目前為止GLP-1藥物在中國(guó)肥胖人群中，所達(dá)到的相較安慰劑的最高減重幅度。

       值得一提的是，除體重外，還有多重代謝獲益，9mg組治療24周后肝臟脂肪含量較基線平均下降73.3%，所有9 mg組受試者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平在治療24周后相對(duì)安慰劑的降幅達(dá)45.5%，且甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和血尿酸水平（UA）降幅顯著優(yōu)于安慰劑。

       但提及國(guó)內(nèi)藥企對(duì)GLP-1新藥的研發(fā)，就不得不提恒瑞醫(yī)藥，市場(chǎng)爆火疊加適應(yīng)癥繼續(xù)拓展的無限前景，“制藥一哥”又怎能缺席，據(jù)恒瑞醫(yī)藥2022年報(bào)顯示，管線中的GLP-1產(chǎn)品有5款，分別為諾利糖肽、HR17031、HRS-7535、HRS9531和SHR-1816，其中諾利糖肽已處于臨床3期，HR17031、HRS-7535和HRS9531均推至臨床2期。

       恒瑞醫(yī)藥在GLP-1藥物上布局豐富，無論是口服，還是最火的減肥適應(yīng)癥，以及雙靶點(diǎn)均有對(duì)應(yīng)產(chǎn)品。值得一提的是，在2023年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)（ADA2023）上，HRS-7535和HRS9531研究成果得以亮相。

       HRS-7535的SAD和MAD受試者各為24例，據(jù)研究數(shù)據(jù)顯示，最常見不良事件（TEAE）是惡心和嘔吐，但均為輕度；在SAD中，給藥范圍內(nèi)中位達(dá)峰時(shí)間Tmax為5.98-5.99h，幾何平均末端清除半衰期T1/2為5.28-9.08h；在MAD中，第28天時(shí)給藥范圍內(nèi)中位Tmax為5.98-10.98h，幾何平均T1/2為6.48-8.42h，受試者第29天時(shí)體重自基線平均下降4.38 KG。無論SAD還是MAD，均具有可接受的安全性和良好的PK/PD,此外，在健康受試者中還可觀察到體重明顯下降。

       HRS9531的SAD和MAD受試者分別為60例和30例，據(jù)研究數(shù)據(jù)顯示，兩組中不良事件（TEAE）均為輕度到中度（大多數(shù)為輕度），未發(fā)生嚴(yán)重低血糖或其他嚴(yán)重事件；在單次和多次給藥后，空腹血糖（FPG）水平均呈劑量依賴性下降；在SAD中，體重下降呈劑量依賴性，8.1mg組第8天時(shí)平均最大減重為3.8KG（4.9%）；在MAD中，0.9-5.4mg組第29天時(shí)平均減重范圍為4.3-7.7KG（6.7%-9.3%），5.4mg組第36天時(shí)減重幅度最大（8.0kg，10.0%）。

       在前幾批國(guó)家集采的磨礪下，一心由仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的恒瑞醫(yī)藥已涅槃重生，據(jù)2023Q3季報(bào)顯示，營(yíng)收和凈利潤(rùn)同比漲幅為2.24%和10.57%，值得一提的是，恒瑞醫(yī)藥已連續(xù)3個(gè)單季保持營(yíng)收和凈利潤(rùn)的雙正增長(zhǎng)。

       走出集采壓力的恒瑞醫(yī)藥，未來將更加全身心投入到創(chuàng)新藥中，今年以來已實(shí)現(xiàn)5款創(chuàng)新藥的“出海”，GLP-1領(lǐng)域看恒瑞，值得期待。

       此外，降糖雙雄--通化東寶和甘李藥業(yè)，也逐漸消化了國(guó)家胰島素專項(xiàng)集采壓力，據(jù)2家藥企2023年以來的業(yè)績(jī)顯示，甘李藥業(yè)首先走出集采“陰影”，Q3單季凈利潤(rùn)為1.34億元，重回單季凈利潤(rùn)過億時(shí)代；通化東寶Q3單季首次實(shí)現(xiàn)了營(yíng)收和凈利潤(rùn)的雙正增長(zhǎng)。

       降糖雙雄也將GLP-1作為重振雄風(fēng)的重要契機(jī)，甘李藥業(yè)的GZR18為長(zhǎng)效GLP-1周制劑，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)臨床最高階段為2期，同時(shí)在美國(guó)已推至1期臨床，值得一提的是，GZR18是中國(guó)首 款與司美格魯肽頭對(duì)頭評(píng)估藥物有效性的GLP-1受體激動(dòng)劑，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，2023年7月，甘李藥業(yè)登記公示了GZR18一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)和比較與司美格魯肽治療2型糖尿病患者的有效性和安全性。

       通化東寶GLP-1管線產(chǎn)品相比稍多，除了利拉魯肽生物類似藥NDA申請(qǐng)已獲國(guó)家藥監(jiān)局受理外，GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)藥物THDBH120臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?jiān)诮衲?月獲國(guó)家藥監(jiān)局受理。值得一提的是，就在禮來將GLP-1研發(fā)注意力向非肽類GLP-1藥物Orforglipron轉(zhuǎn)移時(shí)，通化東寶的口服非肽類小分子GLP-1藥物 THDBH110的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?jiān)诮衲?月獲國(guó)家藥監(jiān)局受理，這為應(yīng)對(duì)國(guó)外藥企非肽類GLP-1藥物提供了研發(fā)管線保障。

       小結(jié)

       國(guó)內(nèi)藥企如今已不再像從前，僅局限于甘當(dāng)國(guó)外藥企的追隨者，在GLP-1領(lǐng)域，從原料藥到新藥研發(fā)，全產(chǎn)業(yè)鏈的快速破局，體現(xiàn)出了不俗的實(shí)力，“給我一個(gè)機(jī)會(huì)，還你一個(gè)驚喜”，國(guó)產(chǎn)GLP-1的“出海”潮不遠(yuǎn)了。