近日，Kymera Therapeutics宣布，公司在研藥物KT-474（SAR444656）的1期臨床試驗取得積極結果：該藥物對緩解化膿性汗腺炎(HS)和特應性皮炎(AD)患者的疾病負擔和癥狀產(chǎn)生了積極的作用，且在中度至重度疾病患者中觀(guān)察到了全身抗炎作用。

       據悉，KT-474是一種IRAK4降解劑，而IRAK4是細胞內絲氨酸-蘇氨酸激酶IRAK家族的成員之一。當白介素-1受體（IL-1R）或者Toll樣受體（TLR）與配體結合后，IRAK-4能夠介導信號傳導，激活下游炎癥因子的表達。其在全身炎癥反應中作用重大，能夠作為治療各種炎癥相關(guān)性疾病的一個(gè)有效潛在靶點(diǎn)。

       除了在自體免疫與炎癥性疾病的潛在治療用途，大量體外、動(dòng)物甚至人體臨床試驗證實(shí)，IRAK4抑制還可用于治療實(shí)體瘤、血液腫瘤、骨髓增生異常綜合征、糖尿病性腎病與神經(jīng)損傷等多種疾病的治療，從而使靶向該激酶的先導化合物的開(kāi)發(fā)成為當前的熱點(diǎn)之一，目前已有多個(gè)IRAK4抑制劑/降解劑已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段。

       本文在分析總結了試驗階段中的IRAK4抑制劑/降解劑的基礎上，還對相關(guān)臨床試驗承辦人最新的專(zhuān)利布局進(jìn)行簡(jiǎn)單分析，以供讀者了解這一領(lǐng)域的研發(fā)方向與關(guān)鍵公司的研發(fā)策略。

       01

       專(zhuān)利檢索與分析

       納入分析的專(zhuān)利符合以下標準：

       ①PCT專(zhuān)利

       ②IRAK4抑制劑/降解劑的化合物專(zhuān)利

       ③公開(kāi)年為2019年及以后

       ④最新公開(kāi)的三件專(zhuān)利

       由于大部分專(zhuān)利的標題化合物具有高度的可變性，本文在列舉了活性較佳的標題化合物性化合物（O.E），還列舉了較大（L.E）與較小（S.E）的標題化合物，以提高所列化合物的結構代表性。

       02

       結果

       01 阿斯利康

       臨床試驗階段的在研藥物

       最新化合物專(zhuān)利布局

       WO2022122876

       該專(zhuān)利合成并公開(kāi)了約120個(gè)2-環(huán)己基-4-烷氨基-2H-吲唑-5-羧酰胺類(lèi)化合物的IRAK4抑制相關(guān)活性，各化合物中的羧酰胺的氨基均為5-6稠合芳香雙環(huán)取代。其中的代表化合物如下表所示。

       WO2023152349

       該專(zhuān)利公開(kāi)了約30個(gè)2-環(huán)己基-4-烷氨基-2H-吲唑-5-羧酰胺類(lèi)化合物的IRAK4抑制活性，其羧酰胺的氨基為氧代吡啶取代，其中代表化合物如下表所示。

       該專(zhuān)利的部分標題化合物對cKit激酶亦有良好的抑制活性。

       02 Bayer

       臨床試驗階段的在研藥物

       最新化合物專(zhuān)利布局

       該專(zhuān)利公開(kāi)了約250個(gè)1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺類(lèi)化合物的IRAK4抑制活性，其中代表化合物如下表所示。

       03 Aurigene & Curis

       臨床試驗階段的在研藥物

       最新化合物專(zhuān)利布局

       2019年至今，未公示Aurigene或Curis申請的任何IRAK4相關(guān)化合物PCT專(zhuān)利

       04 吉利德

       臨床試驗階段的在研藥物

       最新化合物專(zhuān)利布局

       WO2020036830

       該專(zhuān)利公開(kāi)了約70個(gè)7-(4-氨基吡啶-2-基)吡 咯并[1,2-b]噠嗪-3-腈類(lèi)化合物IRAK4抑制活性，各化合物結構中吡啶環(huán)的5-位多為不同形式的三唑基取代。其中的代表化合物如下表所示。

       WO2020036979

       該專(zhuān)利公開(kāi)了約80個(gè)7-(4-氨基吡啶-2-基)吡 咯并[1,2-b]噠嗪-3-腈類(lèi)化合物的IRAK4抑制活性，與WO-830專(zhuān)利的主要區別在于，該專(zhuān)利標題化合物吡啶環(huán)的5-位多為(R)-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)氨基甲酰基取代，該側鏈亦存在于多個(gè)其他申請人的IRAK4抑制劑專(zhuān)利的標題化合物中。

       該專(zhuān)利的代表化合物如下表所示。

       WO2020036986

       該專(zhuān)利公開(kāi)了以下表中的化合物為代表的約350個(gè)5-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-4-胺類(lèi)IRAK4抑制劑的相關(guān)活性，其中吡啶環(huán)的2-位取代的二環(huán)稠合體系的多個(gè)環(huán)原子可在C與N之間切換。與前兩件專(zhuān)利相比的主要區別在于，吡啶-5-位為噻二唑取代。

       05 Kymera Therapeutics,Inc

       臨床試驗階段的在研藥物

       最新化合物專(zhuān)利布局

       Kymera Therapeutics,Inc是一家專(zhuān)注于PROTAC技術(shù)開(kāi)發(fā)的公司，2019年以后公開(kāi)的相關(guān)專(zhuān)利亦均以IRAK4降解劑為發(fā)明主題。

       WO2022236339

       該專(zhuān)利僅公開(kāi)了一個(gè)氘代IRAK4降解劑的相關(guān)活性，其結構如下式所示。

       該降解劑在OCI-LY10細胞活力試驗中測得的表觀(guān)DC50在100~500nM之間。各代表化合物的結構式從左到右依次為IRAK4結合部分、連接子與泛素E3連接酶結合部分。

       此外，WO2023137439還以上式IRAK4降解劑非氘代物的組合物作為發(fā)明主題，提示該IRAK4降解劑進(jìn)行了深入的研究。

       WO2023147594

       該專(zhuān)利公開(kāi)了700余個(gè)如下表中的化合物所代表的IRAK4降解劑。

       WO2023192586

       該專(zhuān)利公開(kāi)了以下表中化合物為代表的約100個(gè)IRAK4降解劑的相關(guān)活性，各代表化合物的結構式從左到右依次為IRAK4結合部分、連接子與KLHDC2結合部分。

       06 Rigel Pharmaceuticals

       臨床試驗階段的在研藥物

       最新化合物專(zhuān)利布局

       WO2021041898

       該專(zhuān)利雖然對100余種通式如下式所示的IRAK4抑制劑提出了權利要求，但未公開(kāi)具體化合物的IRAK4抑制活性。

       WO2023183377

       該專(zhuān)利僅公開(kāi)了4個(gè)嘧啶-2-基吡 咯類(lèi)IRAK4抑制劑的相關(guān)活性，其中活性數據最多的標題化合物與對照化合物的結構如下表所示。

       WO2023192479

       該專(zhuān)利公開(kāi)了約40個(gè)稠合芳香三環(huán)類(lèi)IRAK4抑制劑的相關(guān)活性，各化合物的三環(huán)體系均通過(guò)氧甲基與吡 咯烷酮環(huán)相連。

       代表化合物結構式如下表所示。

       上表中各代表化合物與輝瑞公司中止臨床試驗的Zimlovisertib(PF-06650833結構如下式所示)具有高度的結構相似性。

       07 上海美悅生物科技

       臨床試驗階段的在研藥物

       最新化合物專(zhuān)利布局

       WO2020135513

       該專(zhuān)利公開(kāi)了約40個(gè)N-(2H-吲唑-5-基)吡啶-2-羧酰胺類(lèi)IRAK4抑制劑的相關(guān)活性，所述的吡啶環(huán)還可以苯環(huán)稠合成喹啉環(huán)。代表化合物如下表所示。

       WO2021057785

       該專(zhuān)利亦以N-(2H-吲唑-5-基)吡啶-2-羧酰胺類(lèi)IRAK4抑制劑為其發(fā)明主題，與WO-513專(zhuān)利的主要差別在于，該專(zhuān)利標題化合物結構中的吡啶氧化成N-氧化物。選自約25個(gè)有活性數據的化合物中的代表化合物如下表所示。

       此外，WO2022194252與CN115252609分別以結構如下式所示的IRAK4抑制劑的晶型與組合物作為主要的發(fā)明主題，提示該IRAK4抑制劑進(jìn)行了深入的研究。

       08 正大天晴

       臨床試驗階段的在研藥物

       最新化合物專(zhuān)利布局

       雖然2019年以來(lái)未公開(kāi)正大天晴申請的任何IRAK4相關(guān)的化合物PCT專(zhuān)利，但WO2021147968以結構如下所示的IRAK4抑制劑的鹽及鹽的晶型作為發(fā)明主題，提示正大天晴很可能對該IRAK4抑制劑進(jìn)行了深入研究。

       03

       小結

       雖然多篇論文顯示，IRAK4是當前先導化合物開(kāi)發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)之一，但暫無(wú)化合物成功上市，且在研先導化合物大部分處于臨床前與早期臨床試驗階段。另外，輝瑞公司與Evommune分別放棄了已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段的Zimlovisertib與EVO-101，提示這一領(lǐng)域新藥開(kāi)發(fā)面臨較大的挑戰。

       本文的專(zhuān)利分析顯示，大部分IRAK4抑制劑/降解劑的臨床試驗承辦方在近年都有一定數量的化合物專(zhuān)利布局，說(shuō)明其一直在努力尋找更優(yōu)化的先導化合物。各專(zhuān)利的標題化合物類(lèi)型以小分子抑制劑居多，基于PROTAC技術(shù)的抑制劑開(kāi)發(fā)是這一領(lǐng)域的重點(diǎn)方向之一。