億帆醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱“公司”）控股子公司Evive Biotechnology S ingapore PTE. Ltd.于北京時間2023年11月17日收到美國食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“FDA”）簽發(fā)的《生物制品許可申請批準(zhǔn)函》（BLA Approval Letter），公司在研產(chǎn)品艾貝格司亭α注射液（內(nèi)部研發(fā)代碼：F-627，以下簡稱“Ryzneuta®”） 用于成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發(fā)熱性中 性粒細(xì)胞減少癥的骨髓抑制性抗癌藥物治療時，降低以發(fā)熱性中 性粒細(xì)胞減少癥為表現(xiàn)的感染發(fā)生率，其生物制品許可申請獲FDA通過。現(xiàn)將相關(guān)情況公告如下：

       一、藥品基本情況

       藥品通用名：艾貝格司亭α注射液

       中文商品名：億立舒®

       英文商品名：Ryzneuta®

       申請事項(xiàng)：生物制品許可申請

       美國獲批適應(yīng)癥：RYZNEUTA®是一種白細(xì)胞生長因子，用于成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發(fā)熱性中 性粒細(xì)胞減少癥的骨髓抑制性抗癌藥物治療時，降低以發(fā)熱性中 性粒細(xì)胞減少癥為表現(xiàn)的感染發(fā)生率。

       二、藥品相關(guān)情況

       Ryzneuta®是基于控股子公司 Evive Biotech Ltd.（以下簡稱“億一生物”）具有自主知識產(chǎn)權(quán) Di-KineTM雙分子技術(shù)平臺開發(fā)的治療用一類生物制品新藥，是基于 Fc 融合蛋白技術(shù)，由 CHO 細(xì)胞表達(dá)的 rhG-CSF 二聚體，具有長效和強(qiáng)效的生物學(xué)特點(diǎn)。目前 Ryzneuta®主要應(yīng)用于預(yù)防及治療腫瘤患者在接受抗癌藥物出現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞減少癥，可使腫瘤化療患者嗜中性粒細(xì)胞迅速增殖和恢復(fù)，從而增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)抵抗感染的能力，以防止患者在化療期間死于感染或者其他相關(guān)并發(fā)癥，也使得患者能完成完整的化療周期，取得更好的抗腫瘤治療效果。

       2018 年 1 月，億一生物完成了 Ryzneuta®首 個在美國及歐洲開展的 III 期臨床試驗(yàn)（以下簡稱“04 試驗(yàn)”），并達(dá)到預(yù)設(shè)主要療效終點(diǎn)，受試者耐受情況良好，安全性達(dá)到預(yù)期。2020 年 1 月 5 日，億一生物收到在中國開展的 Ryzneuta®的 III 期臨床試驗(yàn)《統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)圖表合集》，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，Ryzneuta®中國 III 期臨床試驗(yàn)的有效性結(jié)果已全面達(dá)到臨床試驗(yàn)預(yù)設(shè)評價標(biāo)準(zhǔn)，療效與對照藥品（原研進(jìn)口藥品重組人粒細(xì)胞集落刺激因子）相當(dāng)；2020 年 6 月，億一生物收到在美國及歐洲開展的第二個國際 III 期臨床試驗(yàn)（以下簡稱“05 試驗(yàn)”）《統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)圖表合集》，結(jié)果顯示，第二個國際 III 期臨床試驗(yàn)成功達(dá)到預(yù)設(shè)主要療效終點(diǎn)和次要療效終點(diǎn)，藥物療效與對照藥品（美國安進(jìn)公司原研產(chǎn)品 Neulasta）相當(dāng)；2020 年 7 月，公司完成了 05 試驗(yàn)有關(guān)免疫原性的中和抗體檢測，結(jié)果為陰性，標(biāo)志著無藥物相關(guān)的抗體產(chǎn)生；自此，Ryzneuta®國內(nèi)外開展的 I 期、II期及 III 期臨床試驗(yàn)，均圓滿達(dá)到臨床試驗(yàn)預(yù)設(shè)目標(biāo)。2021 年 3 月 30 日，億一生物就 Ryzneuta®向 FDA 提交了 Ryzneuta®的生物制品許可申請，并于 2021 年5 月 27 日收到 FDA的受理函，正式接受 Ryzneuta®的上市申請。

       2021 年 8 月 26 日，公司、億一生物與中國生物制藥有限公司附屬公司正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司（以下簡稱“正大天晴”）及其全資子公司正大天晴藥業(yè)集團(tuán)南京順欣制藥有限公司（以下簡稱“天晴南京順欣”）簽訂了《商業(yè)化合作協(xié)議》，約定將 Ryzneuta®相關(guān)的在中國境內(nèi)的商業(yè)化權(quán)益獨(dú)家許可給天晴南京順欣，天晴南京順欣需向億一生物支付最高額不超過 21,000 萬元的許可費(fèi)，以及分級的凈銷售額提成費(fèi)。

       2021 年 9 月 30 日，億一生物收到歐洲藥品管理局（以下簡稱：“EMA”）簽發(fā)的關(guān)于 Ryzneuta®上市許可申請受理函，并進(jìn)入審評程序。

       2022 年 2 月 23 日，公司收到國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“藥監(jiān)局”）簽發(fā)的 Ryzneuta®境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊上市許可申請《受理通知書》。

       2022 年 3 月 31 日，公司收到 FDA 的郵件通知，因旅行限制，F(xiàn)DA 將推遲Ryzneuta®上市申請批復(fù)，直到現(xiàn)場檢查完成。

       2022年6月，為更好的履行與正大天晴及其子公司簽訂的《商業(yè)化合作協(xié)議》，經(jīng)交易各方友好協(xié)商，共同簽署了《商業(yè)化合作協(xié)議之補(bǔ)充協(xié)議》，本次補(bǔ)充協(xié)議約定，正大天晴南京順欣將Ryzneuta® MAH轉(zhuǎn)移里程碑付款增加人民幣3200萬，由4,000萬變更為7,200萬。

       2022年11月，控股子公司Evive Biotechnology Inc.，（以下簡稱“美國億一”）與 Acrotech Biopharma Inc.（以下簡稱“ACROTECH公司”）簽訂了《獨(dú)家許可協(xié)議》，協(xié)議約定美國億一同意將Ryzneuta®在 美國的 獨(dú)家經(jīng)銷權(quán)許 可給ACROTECH公司，ACROTECH公司負(fù)責(zé)RYZNEUTA®在美國的市場規(guī)劃及銷售，為此ACROTECH公司需要向美國億一支付最高額不超過23,650萬美元許可費(fèi)（首付款、里程碑付款），以及兩位數(shù)的分級凈銷售額提成費(fèi)。

       2023年5月9日，公司收到藥監(jiān)局簽發(fā)的Ryzneuta®《藥品注冊證書》，批準(zhǔn)其在國內(nèi)上市銷售。

       2023年6月16日，公司收到北京市藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的《藥品GMP符合性檢查結(jié)果通知書》，北京億一通過國內(nèi)GMP符合性檢查。

       上述事項(xiàng)具體內(nèi)容詳見公司于 2020 年 1 月 6 日、2020 年 6 月 29 日及 2020

年 7 月 8 日、2021 年 3 月 31 日、2021 年 5 月 29 日、2021 年 8 月 30 日及 2021年 10 月 8 日、2022 年 2 月 24 日、2022 年 4 月 1 日、2022 年 6 月 10 日、2022年11 月 15 日、2023 年 5 月 10 日及 2023 年 6 月 17 日在《證券時報》和巨潮資訊網(wǎng)上披露的《關(guān)于控股子公司在研產(chǎn)品 F-627 國內(nèi) III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果達(dá)到預(yù)設(shè)評價標(biāo)準(zhǔn)的公告》（公告編號：2020-001）、《關(guān)于控股子公司在研產(chǎn)品 F-627國際 III 期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)結(jié)果達(dá)到預(yù)設(shè)評價標(biāo)準(zhǔn)的公告》（公告編號：2020-044）、《關(guān)于控股子公司在研產(chǎn)品 F-627 第二個國際 III 期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)結(jié)果的進(jìn)展公告》（公告編號：2020-046）、《關(guān)于控股子公司在研產(chǎn)品 F-627 項(xiàng)目的進(jìn)展公告》（公告編號：2021-038）、《關(guān)于控股子公司在研產(chǎn)品 F-627 項(xiàng)目的進(jìn)展公告》（公告編號：2021-047）、《關(guān)于公司及控股子公司簽署產(chǎn)品商業(yè)化合作協(xié)議的公告》（公告編號：2021-070）、《關(guān)于控股子公司在研產(chǎn)品F-627 項(xiàng)目的進(jìn)展公告》（公告編號：2021-082）、《關(guān)于控股子公司在研產(chǎn)品F-627 項(xiàng)目的進(jìn)展公告》（公告編號：2022-015）、《關(guān)于控股子公司在研產(chǎn)品F-627 項(xiàng)目的進(jìn)展公告》（公告編號：2022-021）、《關(guān)于公司及控股子公司簽署<商業(yè)化合作協(xié)議之補(bǔ)充協(xié)議>的公告》（公告編號：2022-055）、《關(guān)于控股子公司簽署獨(dú)家許可協(xié)議的公告》（公告編號：2022-078）、《關(guān)于控股子公司在研產(chǎn)品獲得中國藥品注冊證書的公告》（公告編號 2023-035）及《關(guān)于控股子公司通過國內(nèi)藥品 GMP 符合性檢查的公告》（公告編號：2023-041）。

       三、藥品的其他情況

       根據(jù)中國藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)的藥品說明書及 Ryzneuta®在中國、歐洲及美國分別開展的三項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在一些具有臨床意義的指標(biāo)上，Ryzneuta®臨床療效優(yōu)于臨床上原研短效升白藥（非格司亭）和長效升白藥（培非格司亭 Neulasta）。在中國完成的關(guān)鍵性 III 期臨床試驗(yàn)（試驗(yàn) 1）中，接受Ryzneuta®治療的病人在 4 個化療周期的中性粒細(xì)胞最低值高于原研非格司亭對照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 同時，第 3 化療周期 4 級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率、3 級和 4 級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率低于原研非格司亭對照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在美國和歐洲完成的兩個關(guān)鍵性 III 期臨床試驗(yàn)（試驗(yàn) 2 和試驗(yàn) 3）中，Ryzneuta®在每個化療周期的第 2 天 （化療結(jié)束 24 小時后）皮下注射，臨床療效和安全性與臨床上原研長效升白藥（培非格司亭 Neulasta）相似，提示 Ryzneuta®可以在化療結(jié)束后更短的時間內(nèi)給藥，從而提高病人的依從性，有助于減少病人住院治療時間，并降低治療費(fèi)用。

       根據(jù) IQVIA 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022 年 G-CSF 全球市場為 60.2 億美元，其中美國31 億美元，主要以原研產(chǎn)品 Neulasta 為主。截至本報告披露日，美國已上市產(chǎn)品除安進(jìn)公司原研產(chǎn)品 Neulasta 外，還有多個類似物，分別為 Fulphila、Udenyca、Ziextenzo 等。截至本報告披露日，公司對Ryzneuta®累計(jì)研發(fā)資金投入約12.51億元。