11月24日，信達(dá)生物制藥集團(tuán)宣布，IBI351（KRASG12C抑制劑）的新藥上市申請(qǐng)（NDA）已獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）受理并納入優(yōu)先審評(píng)程序1，用于治療至少接受過(guò)一種系統(tǒng)性治療的KRASG12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。IBI351是中國(guó)首 個(gè)遞交NDA的KRASG12C抑制劑，有望盡早惠及KRASG12C突變的肺癌患者。
此次NDA獲受理并納入優(yōu)先審評(píng)是基于一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的臨床II期單臂注冊(cè)研究（NCT05005234）結(jié)果。研究旨在評(píng)估IBI351單藥在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受且攜帶KRASG12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌受試者中的安全性、耐受性和療效。注冊(cè)研究結(jié)果計(jì)劃在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)亞洲年會(huì)(ESMOASIA2023)上公布。
此前，IBI351單藥治療晚期實(shí)體瘤患者的I期臨床研究結(jié)果在2023年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR2023）以口頭報(bào)告形式公布。
結(jié)果顯示，截至2023年2月10日，在67例非小細(xì)胞肺癌療效可評(píng)估人群中，客觀緩解率（ORR）為61.2%，疾病控制率（DCR）為92.5%。
其中，600mgBID劑量組(RP2D推薦劑量)呈現(xiàn)更優(yōu)的療效，在30例可評(píng)估受試者中，ORR為66.7%(20/30)，其中確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）為53.3%（16/30）。DCR為96.7%。mDOR尚未達(dá)到，6個(gè)月DOR率為75.4%（95%CI,39.8-91.7）。mPFS為8.2個(gè)月，PFS事件數(shù)為46.7%（14/30），6個(gè)月和9個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為58.9%（95%CI,39.0-74.3）和47.3%（95%CI,26.1-65.8），中位隨訪時(shí)間8.1個(gè)月，數(shù)據(jù)尚未成熟。
安全性方面，截至2022年11月30日，總體耐受性良好,各劑量組未觀察到劑量限制性毒性（DLT）事件，最大耐受量（MTD）未達(dá)到。共有94.0%（63/67）的受試者發(fā)生治療相關(guān)不良事件（TRAEs），大部分為1-2級(jí)，最常見(jiàn)的TRAE為貧血、瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶升高、乏力、蛋白尿和膽紅素升高。31.3%的受試者發(fā)生3級(jí)以上TRAEs，無(wú)導(dǎo)致治療終止或死亡的TRAEs發(fā)生。
信達(dá)生物也在探索IBI351組合療法用于前線治療的潛力，兩項(xiàng)Ib期臨床研究在進(jìn)行中，分別為IBI351聯(lián)合愛(ài)必妥?（西妥昔單抗注射液，EGFR單抗）、IBI351聯(lián)合達(dá)伯舒?（信迪利單抗注射液，PD-1抑制劑），用于治療攜帶KRASG12C突變的晚期非小細(xì)胞肺癌。
除此之外，IBI351單藥治療在晚期結(jié)直腸癌后線治療中初步顯示出優(yōu)異的療效和良好的安全性，最新研究結(jié)果在2023年美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）大會(huì)上發(fā)布，并于2023年5月被CDE納入突破性治療品種，擬用于治療至少接受過(guò)兩種系統(tǒng)性治療的KRASG12C突變型的晚期結(jié)直腸癌患者，成為國(guó)內(nèi)首 個(gè)納入突破性治療藥物、治療晚期結(jié)直腸癌的KRASG12C抑制劑。
關(guān)于IBI351（KRASG12C抑制劑）
RAS蛋白家族主要分為KRAS、HRAS、NRAS三種亞型。其中，KRAS是最常見(jiàn)的RAS蛋白亞型，近90%胰腺癌、30-40%結(jié)腸癌、15-20%的肺癌患者體內(nèi)均出現(xiàn)KRAS基因突變；其突變發(fā)生率大于ALK、RET、TRK基因突變總和。
作為一款高效口服新分子實(shí)體化合物，IBI351通過(guò)共價(jià)不可逆修飾KRASG12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導(dǎo)的GTP/GDP交換從而下調(diào)KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測(cè)試，也顯示了IBI351對(duì)于該突變位點(diǎn)的高選擇性抑制效力。此外，IBI351抑制KRAS蛋白后可進(jìn)而抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯，達(dá)到抗腫瘤效果。
2021年9月信達(dá)生物與勁方醫(yī)藥宣布達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，信達(dá)生物作為獨(dú)家合作伙伴獲得IBI351（勁方研發(fā)代號(hào)：GFH925）在中國(guó)（包括中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)及中國(guó)臺(tái)灣）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并擁有全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。
IBI351分別于2023年1月和2023年5月被CDE納入突破性治療品種，擬用于治療至少接受過(guò)一種系統(tǒng)性治療的KRASG12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者和至少接受過(guò)兩種系統(tǒng)性治療的KRASG12C突變型的晚期結(jié)直腸癌（CRC）患者。2023年11月，IBI351的新藥上市申請(qǐng)（NDA）被CDE正式受理并納入優(yōu)先審評(píng)程序，用于治療至少接受過(guò)一種系統(tǒng)性治療的KRASG12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。
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