2023年11月24日，信達(dá)生物與勁方醫(yī)藥合作的KRAS G12C抑制劑福澤雷塞片（GFH925或IBI351）的新藥上市申請(qǐng)獲NMPA受理并納入優(yōu)先審評(píng)程序，用于治療至少接受過(guò)一種系統(tǒng)性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。

       2023年11月22日，信達(dá)生物和葆元醫(yī)藥合作的新一代 ROS1 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）泰萊替尼（他雷替尼）的新藥上市申請(qǐng)獲NMPA受理，用于經(jīng)ROS1-TKI治療失敗的ROS1 陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的治療。

       一周時(shí)間信達(dá)生物引進(jìn)的兩款創(chuàng)新藥接連申報(bào)上市，而與亞盛醫(yī)藥合作的奧雷巴替尼也在近日獲批了新適應(yīng)癥，用于治療對(duì)一代和二代BCR-ABL TKI耐藥和/或不耐受的慢性期CML成年患者，進(jìn)一步解決了耐藥CML尚未被滿(mǎn)足的臨床需求。

       信達(dá)生物目前已有10款商業(yè)化產(chǎn)品，還有多款處于上市申報(bào)和臨床后期階段，產(chǎn)品矩陣正穩(wěn)步擴(kuò)張。

       加深腫瘤領(lǐng)域護(hù)城河

       信達(dá)生物成立于2011年，致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物。

       目前信達(dá)生物已有10個(gè)產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)上市，包括8個(gè)抗腫瘤藥，一個(gè)自免領(lǐng)域生物類(lèi)似藥和1個(gè)心血管和代謝領(lǐng)域單抗，還有3個(gè)品種在NMPA審評(píng)中，5個(gè)新藥分子進(jìn)入III期或關(guān)鍵性臨床研究，另外還有19個(gè)新藥品種已進(jìn)入臨床研究。

       根據(jù)信達(dá)生物披露信息，今年第三季度信達(dá)生物產(chǎn)品總收入超16億元，同比強(qiáng)勁增長(zhǎng)超過(guò)45%。其中信迪利單抗是信達(dá)生物開(kāi)發(fā)的一款PD-1單抗，是公司的核心商業(yè)化產(chǎn)品，年銷(xiāo)售額約20億元。

       信迪利單抗于2018年12月首次獲NMPA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍啟金淋巴瘤。目前已獲批五大高發(fā)瘤種一線(xiàn)治療，且全部納入國(guó)家醫(yī)保目錄，2023年又新增第七項(xiàng)適應(yīng)癥治療EGFR-TKI耐藥肺癌。

       信迪利單抗是信達(dá)生物首 款獲批上市的創(chuàng)新藥，奠定了公司在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的地位。此后信達(dá)生物以 PD-1 為基石，深度布局胃癌、肺癌、血液腫瘤及肝癌領(lǐng)域，通過(guò)產(chǎn)品組合、臨床體系、 銷(xiāo)售體系、科學(xué)積累、升級(jí)創(chuàng)新持續(xù)加深公司在腫瘤領(lǐng)域的護(hù)城河。截至目前已有8款獲批上市，3款遞交NDA，10多款處于臨床開(kāi)發(fā)階段。

       重要產(chǎn)品包括IBI126（tusamitamab ravtansine，全球首 創(chuàng)且唯一處于臨床III期的抗CEACAM5 ADC ），IBI939（TIGIT），IBI110（LAG3），IBI343（潛在同類(lèi)最 佳的CLDN18.2 ADC），IBI363 （PD-1/IL-2，潛在強(qiáng)效的雙特異性融合蛋白）等。

       以及文首所述2個(gè)在NMPA審評(píng)中的非小細(xì)胞肺癌新藥：福澤雷塞片（GFH925或IBI351）和泰萊替尼。

       福澤雷塞是中國(guó)首 個(gè)遞交NDA的KRAS G12C抑制劑。

       KRAS是最常見(jiàn)的RAS蛋白亞型，近90%胰腺癌、30-40%結(jié)腸癌、15-20%的肺癌患者體內(nèi)均出現(xiàn)KRAS基因突變；其突變發(fā)生率大于ALK、RET、TRK基因突變總和。KRAS G12C突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展后，現(xiàn)有治療生存時(shí)間較短，存在未滿(mǎn)足的臨床需求。

       福澤雷塞通過(guò)共價(jià)不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導(dǎo)的GTP/GDP交換從而下調(diào)KRAS蛋白活化水平，進(jìn)而抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯，達(dá)到抗腫瘤效果。

       2021年9月信達(dá)生物與勁方醫(yī)藥宣布達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，信達(dá)生物獲得福澤雷塞在中國(guó)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

       福澤雷塞單藥治療晚期實(shí)體瘤患者的 I期臨床結(jié)果顯示，在67例非小細(xì)胞肺癌療效可評(píng)估人群中，客觀緩解率（ORR）為61.2%，疾病控制率（DCR）為92.5%。600mg BID劑量組 (RP2D推薦劑量) 呈現(xiàn)更優(yōu)的療效，在30例可評(píng)估受試者中，ORR為66.7%(20/30)，其中確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）為53.3%（16/30）。DCR為96.7%。mPFS為8.2個(gè)月。

       泰萊替尼（研發(fā)代號(hào)：DS-6051）是一種口服、強(qiáng)效、腦滲透、選擇性、新一代潛在最 佳 的ROS1 抑制劑。該藥原本由第一三共開(kāi)發(fā)，2018年12月，葆元醫(yī)藥從第一三共引進(jìn)其全球權(quán)益。2021年6月，信達(dá)生物與葆元醫(yī)藥簽訂了獨(dú)家許可協(xié)議，在大中華區(qū)（包括中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)和臺(tái)灣）共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化泰萊替尼。

       葆元醫(yī)藥正在兩項(xiàng)2期試驗(yàn)中評(píng)估泰萊替尼在 ROS1 陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中的作用，分別是中國(guó)的TRUST-I (NCT04395677) 和全球關(guān)鍵試驗(yàn) TRUST-II (NCT04919811)。

       TRUST-I 臨床研究中表現(xiàn)出潛在同類(lèi)最 佳的療效和安全性。TRUST II研究結(jié)果顯示，對(duì)于沒(méi)接受過(guò)TKI治療的患者，ORR為92.0%，對(duì)于接受過(guò)ROS1 TKI治療的患者，ORR為57.1%。

       拓展下一個(gè)潛力領(lǐng)域：CVM

       以心血管和代謝（CVM）為代表的慢性疾病領(lǐng)域是腫瘤學(xué)之外的另一大潛力市場(chǎng)。

       信達(dá)生物將CVM視為未來(lái)5年的另一個(gè)戰(zhàn)略增長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)力。

       今年8月，信達(dá)生物首 款CVM領(lǐng)域新藥托萊西單抗注射液獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常。這是國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)自主研發(fā)PCSK9抑制劑。

       瑪仕度肽是信達(dá)生物在CVM領(lǐng)域另一個(gè)潛在重磅產(chǎn)品。

       今年第三季度，GLP-1藥物替爾泊肽（商品名為Mounjaro、Zepbound）單季收入達(dá)到14.09億美元，同比大增652.43%，環(huán)比亦上漲44%，放量之快十人九慕。

       瑪仕度肽（LY-3305677）同樣來(lái)自這家制藥巨頭——禮來(lái)，不同的是替爾泊肽是GLP-1R/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，而瑪仕度肽是GLP-1R/GCGR雙靶激動(dòng)劑。2019 年信達(dá)生物與禮來(lái)達(dá)成合作，在中國(guó)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化瑪仕度肽（IBI362）。

       瑪仕度肽在減重和糖尿病領(lǐng)域展現(xiàn)了治療潛力，目前瑪仕度肽在受試者中的3項(xiàng)III期注冊(cè)研究（GLORY-1、DREAMS-1和DREAMS-2）正在進(jìn)行，第四項(xiàng)臨床3期也即將啟動(dòng)。

       10月30日，信達(dá)生物宣布瑪仕度肽高劑量9 mg在中國(guó)肥胖受試者中的II期臨床研究完成48周治療期，減重療效顯著，安全性?xún)?yōu)異，并展現(xiàn)多項(xiàng)代謝獲益。

       結(jié)果顯示：在減重適應(yīng)癥上，治療24周后，瑪仕度肽 9 mg組體重較基線(xiàn)的平均百分比變化與安慰劑組的治療差值達(dá)?15.4%，分別有31.7%和21.7%的受試者體重較基線(xiàn)下降至少15%和20%。

       治療48周后，瑪仕度肽9 mg組體重較基線(xiàn)的平均百分比變化與安慰劑組的治療差值達(dá)?18.6%，平均變化值與安慰劑組的差值達(dá)?17.8 kg；瑪仕度肽9 mg組中51.2%的受試者體重較基線(xiàn)下降15%以上，34.9%的受試者體重較基線(xiàn)下降20%以上。

       主要GLP-1類(lèi)創(chuàng)新藥物48周減重療效對(duì)比

       在安全性上，瑪仕度肽高劑量9mg治療48周，無(wú)受試者因不良事件提前終止研究藥物治療，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

       主要GLP-1類(lèi)創(chuàng)新藥物的安全性對(duì)比

       小 結(jié)

       從熱門(mén)的PD-1領(lǐng)域到另一個(gè)熱門(mén)的GLP-1領(lǐng)域，信達(dá)生物一直是中國(guó)biotech的標(biāo)桿企業(yè)。

       目前信達(dá)生物腫瘤管線(xiàn)中PD-1單抗信迪利單抗已獲批5 項(xiàng)大適應(yīng)癥，頭部地位穩(wěn)固。另一方面引進(jìn)的腫瘤小分子新藥進(jìn)入收獲期，抗腫瘤產(chǎn)品矩陣穩(wěn)步擴(kuò)張。

       信達(dá)生物下一個(gè)重磅潛力領(lǐng)域CVM也開(kāi)始顯現(xiàn)潛力，拿下了首 款國(guó)產(chǎn)PCSK9抑制劑，又在大熱的減肥領(lǐng)域占得先機(jī)，瑪仕度肽有望成為下一個(gè)爆款單品。