近日，石藥集團發(fā)布公告稱，該公司申報的1類新藥高選擇性SOS1抑制劑SYH2038獲批臨床，擬開發(fā)治療晚期惡性腫瘤。
根據石藥集團公告，SYH2038正是一種高選擇性SOS1抑制劑，通過抑制KRAS蛋白與SOS1蛋白相互作用，抑制腫瘤細胞的惡性進程。目前全球尚無同類產品上市。臨床前研究顯示，該產品對藥效靶點選擇性高，具有良好的體內外活性和良好的安全性，極具臨床開發(fā)價值。
SOS1靶點及其抑制劑全球研發(fā)情況
KRAS是人類癌癥譜系中最常見的突變基因，全球約有40%-50%的結直腸癌患者、30%的非小細胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突變陽性。根據弗若斯特沙利文數據，全球主要KRAS突變陽性癌癥的發(fā)病人數從2016年的180萬人增長至2020年的200.9萬人，并預計于2025年增長至227.6萬。
目前，全球范圍已有兩款KRAS抑制劑獲批上市（安進的Sotorasib和Mirati的Adagrasib），然而這兩款藥物僅能靶向抑制在NSCLC中較為常見的KRAS G12C的突變，對于其他更為常見的突變類型如KRAS G12D和KRAS G12V等，依然無能為力。因此，KRAS靶向藥物存在巨大未被滿足的臨床需求。
圖片來源：弗若斯特沙利文數據
在正常細胞中，KRAS蛋白受到以SOS1為代表的鳥苷酸交換因子（GEF），和以NF1為代表的GTP酶激活蛋白（GAP）調控，在激活態(tài)（KRAS-GTP）和失活態(tài)（KRAS-GDP）中循環(huán)往復。然而，KRAS突變打破了這種穩(wěn)態(tài)。突變的KRAS通過降低自身的GTP酶活性，限制NF1對KRAS的調控，讓SOS1對KRAS的激活作用占了上風，成為調控KRAS的中心樞紐。
一旦KRAS的上游信號通路被激活，收到信號的SOS1蛋白會被立即招募到細胞膜上與KRAS-GDP結合并催化KRAS裝載GTP，從而形成KRAS-GTP復合物來激活下游多條觸發(fā)癌細胞增殖的信號通路。而KRAS-GTP復合物又可以和SOS1上的別構點結合，通過正反饋來增強SOS1的活性，激活更多的KRAS。
SOS1調控KRAS示意圖
圖片來源：參考來源1
SOS1 抑制是泛 KRAS 療法的一種新方法，可以同時靶向多個 KRAS 突變，靶向SOS1 的藥物既可以抑制RAS 蛋白的激活，又可以抑制SOS1 蛋白的功能，從而抑制腫瘤細胞的惡性進程。
另外，由于SOS1 是 RAS 信號通路的上游節(jié)點，有研究發(fā)現，減少 SOS1 的表達或抑制其活性可降低 KRAS 突變細胞的增殖率及存活率。因此，靶向 SOS1 的抑制劑不僅可用于治療 KRAS 突變的腫瘤，還可克服 KRAS 抑制劑引發(fā)的耐藥現象。
目前還沒有一款上市的 SOS1 抑制劑，廣闊的市場前景讓許多公司和科研團隊對這一靶點進行了長期研究。勃林格殷格翰是在該領域進展最快的藥企，代表性化合物BI 1701963在2019年就進入臨床。Mirati Therapeutics、澤璟制藥和石藥集團等藥企緊隨其后，相關產品也已經進入Ⅰ期臨床。
進入臨床階段的SOS1抑制劑
BI 1701963
BI 1701963是勃林格殷格翰（BI）研發(fā)的一款SOS1抑制劑，通過與SOS1結合來抑制KRAS活性。在非臨床研究中，BI1701963與MEK抑制劑組合療法顯示出對KRAS信號傳導的強大影響?；陔p重通路阻斷作用以及互補的作用機制，該組合增強了抗腫瘤活性，使KRAS基因突變型腫瘤得以控制。
2020年8月，BI 1701963在國內獲準開展臨床，適應癥為：局部晚期或轉移性結直腸癌伴KRAS突變陽性患者。遺憾的是，該試驗中產生的安全性、療效和PK數據不甚理想，BI最后決定主動終止這項試驗。
目前BI 1701963正在探索與KRAS G12聯用的安全性、耐受性、分子效應和臨床活性。
MRTX0902
MRTX0902是Mirati公司科學家采用基于結構設計發(fā)現的一款強力選擇性SOS1口服抑制劑，目前處于Ⅰ期臨床開發(fā)階段，可能與其他針對 MAPK/RAS 通路的藥物（包括Adagrasib）聯合使用，讓更多KRAS G12C突變體與藥物結合，提高治療效果。同時，MRTX0902也可以成為靶向其它 KRAS 突變驅動癌癥的間接手段。臨床前研究顯示，MRTX0902與Adagrasib聯用，在KRAS G12C小鼠模型中顯著縮小腫瘤體積。
ZG2001
ZG2001是澤璟制藥開發(fā)的一種新型的口服SOS1抑制劑，屬于1類新藥，主要適應癥是用于治療KRAS突變的腫瘤。ZG2001可特異性地與SOS1的催化區(qū)域結合，阻止其與失活狀態(tài)KRAS-GDP的相互作用并同時阻斷SOS1驅動的反饋，減少KRAS-GTP激活狀態(tài)的形成，從而抑制MAPK信號通路在KRAS突變依賴性癌癥中的作用，發(fā)揮抗腫瘤作用。
ZG2001可以高選擇性地抑制SOS1，阻斷多種KRAS突變體的活性，從而具有治療多種KRAS突變實體瘤的可能性。ZG2001在體內外實驗中均展現出良好的抗腫瘤作用，且與KRAS G12C、MEK等抑制劑類藥物聯合具有顯著協同增效抗腫瘤作用。
結語
目前進入臨床階段的SOS1 抑制劑寥寥無幾，即使是首 個進入臨床的 BI-1701963，其公開披露數據也不多，療效和潛在毒性尚不明確，繼續(xù)尋找高靶向性、低毒性的 SOS1 抑制劑是該類藥物后續(xù)研究的重點。此外，基于 RTK/RAS/MAPK 通路復雜的調控機制，臨床中單獨使用 SOS1 抑制劑可能很難有效控制腫瘤的生長，探索聯合用藥的抗腫瘤效果也是未來研究的重要方向之一。
參考來源
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