12月1日，據(jù)CDE官網(wǎng)公示，禮來申報(bào)的FGFR3抑制劑LOXO-435獲批臨床默示許可。LOXO-435原研公司為Loxo Oncology，2019年1月7日，禮來宣布將以每股235美元的現(xiàn)金（約合80億美元）收購Loxo Oncology的所有流通股份。
Loxo Oncology專注于開發(fā)高選擇性抗腫瘤藥物， 2018年11月獲得了美國FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)TRK抑制劑拉羅替尼（Larotrectinib，商品名稱Vitrakvi）。
FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptors)成纖維細(xì)胞生長因子受體屬于受體型蛋白酪氨酸激酶，目前已知的FGFR主要包括4種亞型，即FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4，F(xiàn)GFR與FGF（生長因子配體）結(jié)合，激活其調(diào)控的下游信號(hào)通路，參與細(xì)胞增殖、遷移、抗凋亡和血管生成等生物學(xué)過程。FGFR基因擴(kuò)增、錯(cuò)義突變、致癌融合引起的表達(dá)及調(diào)控異常與多種癌癥發(fā)生發(fā)展有關(guān)。其中FGFR3高表達(dá)在尿路上皮癌10~60%，宮頸癌5%。
目前已上市的FGFR抑制劑均為Pan-FGFR抑制劑，由于分子缺乏選擇性，導(dǎo)致FGFR1抑制帶來了On-target副作用，臨床上表現(xiàn)為高磷血癥；FGFR2介導(dǎo)的皮膚/指甲、眼部和口周毒性導(dǎo)致泛FGFR抑制劑的慢性不耐受。
臨床前數(shù)據(jù)表明，LOX-435無論在酶活分析還是在細(xì)胞水平均對(duì)FGFR3呈現(xiàn)出高選擇性對(duì)FGFR3 gatekeeper抗性突變具有效力，在酶活性分析中對(duì)對(duì)FGFR1和FGFR2亞型的選擇性分別達(dá)到了361倍和66倍，可避免因抑制FGFR1和FGFR2，導(dǎo)致的劑量限制性毒性。
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