降脂后起新秀強勢登場！國產PCSK9抑制劑將迎收獲期？

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作者：米朵來源：藥智頭條

2023-12-20

降血脂藥可選藥物有很多，其中他汀類藥物是臨床首選的藥物。但相當一部分患者接受他汀類藥物治療后LDL-C不能達標或者不能耐受他汀的不良反應，心血管殘余風險仍然很高。新型可注射降脂生物制劑PCSK9抑制劑的問世，讓降血脂藥研發(fā)領域迎來新的突破。

目前，歐洲EMA和美國FDA已批準阿利西尤單抗（Alirocumab）、依洛尤單抗（Evolocumab）、諾華（Inclisiran）三種注射型PCSK9抑制劑上市。自2018年首個PCSK9抑制劑在國內上市至今，PCSK9抑制劑均是外研藥物的天下，近日，首款國產自研PCSK-9抑制劑獲批上市，終于打破進口壟斷，一個全新的國產減脂藥物時代即將來臨。

降脂65%，信達生物搶位成功

8月16日，信達生物自主研發(fā)的PCSK-9抑制劑信必樂®（托萊西單抗注射液）獲得NMPA批準上市，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常。

信達生物官網

托萊西單抗能特異性結合PCSK-9分子，通過減少PCSK-9介導的低密度脂蛋白受體（LDLR）內吞來增加LDLR水平，進而促進LDL-C在肝臟內的降解，降低血漿中LDL-C，治療高脂血癥，降低心血管疾病風險。

托萊西單抗是國內率先開展長期、大規(guī)模、隨機雙盲三期臨床研究的PCSK-9 抑制劑，根據公開信息，早在2017年2月信達生物就提交了托萊西單抗的首個臨床申請，之后陸續(xù)開展CREDIT-2、CREDIT-1 和 CREDIT-4 多項臨床研究，均成功達到主要終點，并于2022 年6月向NMPA提交新藥上市申請，如今經歷六年半時間，終于獲批上市。

此次獲批也是基于托萊西單抗三項III期臨床試驗（CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4）的研究結果：與安慰劑相比，信必樂可降低LDL-C水平約57%~65%，且可維持長期治療療效，長間隔給藥（每6周一次）；此外，托萊西單抗還可明顯降低總膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B及脂蛋白a水平。

托萊西單抗的降脂達標率高，整體安全性良好，且與目前已上的PCSK9抑制劑的不良反應相近，助力信達在恒瑞醫(yī)藥、康方生物、君實生物等多家同靶點的企業(yè)的首款國產PCSK9抑制劑搶位戰(zhàn)中脫穎而出，成為國內首款獲批的自主研發(fā)的PCSK-9單抗，也是實至名歸。

降脂后起新秀—PCSK9抑制劑

降血脂藥是通過阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進膽酸或膽固醇隨糞便排出，激活脂蛋白代謝，促進TG的水解，從而降低血漿TG或TC含量水平的藥品。

降血脂藥發(fā)展最早可以追溯至20世紀初期，距今已有100多年的歷史。臨床上可供選用的降脂藥物有許多種類，主要包括為他汀類藥物、貝斯特類藥物、煙酸類藥物、膽汁螯合劑、PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9型）抑制劑等類別。

常用降脂藥類型

其中，他汀類藥物是目前降脂藥領域的主流用藥，他汀類藥物降脂的機制主要通過抑制HMG-CoA還原酶，減少肝臟膽固醇（包括低密度脂蛋白）的合成，以實現(xiàn)降低膽固醇的作用。但是越來越多的臨床實踐表明，他汀類藥物在治療動脈粥樣硬化中存在一些問題，包括單用他汀治療LDL-C達標率不高、他汀加倍劑量降脂療效有限、他汀不耐受、家族性高膽固醇血癥降膽固醇困難等。

2015年，首個PCSK9抑制劑作為解決他汀類藥物的一系列臨床難題的更安全、強效的新型降脂藥物應運而生，且一上市就備受青睞。PCSK9是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶，主要由肝臟產生。PCSK9與肝細胞表面的LDL-R結合，形成LDL-C和LDL-R-PCSK9復合物，此復合物將在溶酶體內被一起降解，包括LDL-R，這樣就減少了LDL-R的再循環(huán)。PCSK9抗體能干擾PCSK9與LDL-R的結合，增加LDL-R的再循環(huán)，從而清除更多的LDL-C。

PCSK—9抑制劑作用機制

因此，相較于汀類等傳統(tǒng)降血脂藥物，PCSK9抑制劑在實際應用中具備諸多優(yōu)勢：可以大幅減輕低密度膽固醇（LDL）水平，提供更佳療效；部分患者他汀類藥物不耐受，可選擇PCSK9抑制劑為替代方案；PCSK9抑制劑降低心血管疾病風險的能力和較低的肝腎毒性風險，通過抑制 NF-kB 通道，減少血栓、炎癥、血管內皮細胞激活等急性冠狀動脈綜合征風險，安全性好、不良反應少，為降脂藥行業(yè)帶來了新的動力。

PCSK9抑制劑是人類當之無愧的降脂新武器，可以說它的出現(xiàn)，是對他汀為王時代最的挑戰(zhàn)。當下，隨著一款又一款新藥的問世，PCSK9抑制劑在全球范圍內迎來高速發(fā)展期。

打破進口壟斷，國產爆發(fā)期將至

根據《中國心血管健康與疾病報告（2021）》，中國成人血脂異?？傮w患病率高達40.4%，并呈上升趨勢；降低 LDL-C 水平可顯著減少動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的發(fā)病及死亡危險。但目前國內治療率尚不理想，基于國內外血脂異常管理指南對 PCSK9 抑制劑強效降低 LDL-C 水平的使用推薦，PCSK9 抑制劑具備廣闊的潛在市場空間。

據沙利文數據，2019年中國PCSK9抑制劑市場規(guī)模約為0.3億元，隨著PCSK9抑制劑滲透率逐步提升，2023年中國市場有望突破10億元，2030年預計可達90億元。

截至目前，除剛獲批的信達生物的信必樂，全球還有3款PCSK9抑制劑獲批上市，分別是安進的依洛尤單抗注射液、賽諾菲的阿利西尤單抗注射液和諾華Inclisiran。安進的依洛尤單抗和賽諾菲的阿利西尤單抗分別于2018年7月和2019年12月在中國獲批上市。

其中，作為PCSK9抑制劑市場的先行者，安進的依洛尤單抗在全球降脂市場如魚得水。2021年，全球PCSK9藥物銷量大幅增長，創(chuàng)收規(guī)模達15.5億美元，其中依洛尤單抗銷售額11.17億美元，成為“重磅炸彈”級藥物，2022年，依洛尤單抗持續(xù)增長至12.96億美元，獨占超約70%的市場份額。

依洛尤單抗在國內上市后，也表現(xiàn)出強勁增長勢頭，2019年國內實體藥店銷售額5014萬元，此后銷售一路猛漲，2020年和2021年銷售額增幅分別為180.6%和146.4%，2021年銷售額達到近3.5億元，2022年銷售額突破4億元。

阿利西尤單抗在國內剛上市時銷售并沒有依洛尤單抗亮眼，2020年國內實體藥店銷售額僅為7249萬元，但是2021年進入國家醫(yī)保之后，快速放量，2021年實現(xiàn)了1.7億元銷售額，2022年中國公立醫(yī)療機構終端依洛尤單抗銷售額持續(xù)擴增，一舉突破2億元。

可以說，從2018年至今，國內PCSK9抑制劑市場被安進和賽諾菲壟斷。隨著PCSK9抑制劑市場規(guī)模的不斷擴增，國內PCSK9 抑制劑賽道早就被聚集了眾多玩家，據不完全統(tǒng)計，關于PCSK9靶向新藥的在研項目已經有超15個。

雖然信達生物摘得國產首款頭銜，但是“前”有安進和賽諾菲已率先搶占市場，且二者的兩款PCSK9抑制劑均已進入醫(yī)保，未來將進一步爭奪更多市場份額，“后”有分別來自君實生物、康方生物、恒瑞醫(yī)藥的3款 PCSK9 單抗目前也已經提交NDA申請，據悉，君實生物的JS002上市申請于2023年4月獲得受，恒瑞醫(yī)藥的瑞卡西單抗、康方生物的伊努西單抗的上市申請都是于2023年6月獲受理，離上市均只有一步之遙。

值得注意的是，諾華也看上了中國降脂市場，其小干擾RNA（siRNA）藥物Inclisiran于2022年年底在國內申報上市。

國內已上市及NDA階段PCSK9抑制劑