近日和鉑醫(yī)藥與輝瑞子公司Seagen關(guān)于間皮素ADC的BD合作，被百利天恒與BMS的合作新聞所掩蓋，似乎沒有多少人在意。雖然相比之下，和鉑醫(yī)藥與Seagen在交易金額方面略顯遜色，但在產(chǎn)品方面，此次合作的在研HBM9033能得到全球ADC藥物研發(fā)巨頭的認(rèn)可，應(yīng)該也不會(huì)差。

       這兩年，和鉑醫(yī)藥在資本寒冬中十分低調(diào)，但憑借獨(dú)有的技術(shù)平臺(tái)，卻也不是毫無進(jìn)展。

       11億美元BD合作

       根據(jù)公告，此次和鉑醫(yī)藥與Seagen已就HBM9033【間皮素（MSLN）抗體偶聯(lián)藥物（ADC）】的全球臨床開發(fā)及商業(yè)化訂立許可協(xié)議，首付款5300萬美元，里程碑付款總額高達(dá)約11億美元。2023年8月，HBM9033已成功獲得美國FDA對(duì)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的許可，將用于治療晚期實(shí)體腫瘤。

       HBM9033是和鉑醫(yī)藥與宜聯(lián)生物聯(lián)合開發(fā)的ADC新藥，主要針對(duì)人的間皮素相關(guān)抗原。該抗原在許多實(shí)體瘤，包括間皮瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等中呈現(xiàn)上調(diào)情況。

       結(jié)構(gòu)上，HBM9033采用了宜聯(lián)生物最新開發(fā)的ADC技術(shù)平臺(tái)-腫瘤微環(huán)境活化連接荷載，此技術(shù)能在保持高DAR值均一性穩(wěn)定偶聯(lián)的同時(shí)，進(jìn)一步擴(kuò)大ADC藥物的治療窗口，增強(qiáng)ADC藥物在實(shí)體腫瘤中的療效；抗體采用Harbour Mice平臺(tái)生產(chǎn)的全人源單克隆抗體，與可溶性人間皮素相比，其可以更有效地與膜結(jié)合型人間皮素結(jié)合，從而最大限度地降低游離型人間皮素的干擾。

       獨(dú)特的抗體設(shè)計(jì)使其在各種具有不同間皮素表達(dá)水平的臨床前腫瘤模型研究中展現(xiàn)出卓越的療效和安全性，從而使HBM9033成為潛在的全球同類最 佳治療方案。

       而HBM9033所靶向的間皮素，雖然對(duì)其研發(fā)尚未到達(dá)火熱的程度，但近年來的進(jìn)展也不少。

       間皮素是由MSLN基因編碼的一種細(xì)胞表面糖蛋白，其在多種腫瘤中過表達(dá)，常見的包括間皮瘤（85%~90%）、胰腺癌（80%~85%）、卵巢癌（60%~65%）、肺癌（60%~65%）、膽管癌（60%~65%）、胃癌（50%~55%）、結(jié)腸癌（40%~45%）、胸腺癌（40%~45%）、食管癌（35%~40%）、乳腺癌（25%~30%）以及子宮內(nèi)膜癌（20%~25%）等。

       這樣的特點(diǎn)，讓MSLN自發(fā)現(xiàn)以來就成為了細(xì)胞免疫治療研究的焦點(diǎn)。它就象是一個(gè)頗具潛力的“靶子”，能夠指導(dǎo)經(jīng)過修飾的免疫細(xì)胞從眾多的細(xì)胞當(dāng)中發(fā)現(xiàn)并“瞄準(zhǔn)”癌細(xì)胞，并且避開正常的細(xì)胞。

       間皮素的結(jié)構(gòu)和功能

       圖片來源：參考資料

       目前針對(duì)MSLN靶點(diǎn)在研的藥物類型包括CAR-T/TCR-T細(xì)胞療法、抗體類藥物、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、癌癥疫苗等。有些已經(jīng)在臨床前或臨床試驗(yàn)當(dāng)中取得了一些成果，但總體而言，目前科研界關(guān)于MSLN靶點(diǎn)的研究仍然處于探索階段。

       CAR-T療法方面，《Journal of Hematology&Oncology》曾刊登國我國醫(yī)學(xué)研究者的一項(xiàng)成功改造CAR-T技術(shù)的臨床研究，研究中提及的CAR-T產(chǎn)品選擇的靶點(diǎn)存在MSLN。其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是靜脈回輸?shù)腃AR-T治療，治療后全身的病灶，基本都實(shí)現(xiàn)了代謝活性完全消失。

       TCR-T療法方面，2022年9月，TCR2 Therapeutics公布了評(píng)估新型基因工程T細(xì)胞療法Gavo-cel（TC-210）治療MSLN表達(dá)實(shí)體瘤I/II期臨床試驗(yàn)（NCT03907852）最新數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)結(jié)果顯示，Gavo-cel在每種腫瘤類型中都顯示出臨床益處，幾乎所有患者都經(jīng)歷了腫瘤消退（n=28/30，93%）、疾病控制率（DCR）達(dá)77%。

       ADC藥物方面，拜耳的Anetumab ravtansine（Bay94-9343）是一款MSLN ADC藥物，由全人源抗MSLN抗體MF-T通過氨基偶聯(lián)與微管抑制劑美登素DM4組成，目前處于臨床II期；DMOT4039A由基因泰克（羅氏）研發(fā)，是由人源化IgG1抗間皮素單克隆抗體與抗微管蛋白藥物MMAE通過二肽連接而成的抗體偶聯(lián)藥物，目前處于臨床II期；榮昌生物的RC88是一種新型靶向MSLN的ADC，目前正在進(jìn)行多中心、開放性、多隊(duì)列擴(kuò)展I/IIa期臨床研究。

       抗體類藥物方面，艾伯維的ABBV-428是一種雙特異性抗體，專為MSLN依賴性CD40激活而設(shè)計(jì)；Amatuximab（MORAb-009）是一款人源化單克隆抗體，在臨床前研究中被證實(shí)能夠殺死表達(dá)MSLN的細(xì)胞。

       此外，MSLN被確定為癌癥疫苗治療的靶點(diǎn)之一。

       事實(shí)上，在2022年，和鉑醫(yī)藥已正式將業(yè)務(wù)劃分為Harbour Therapeutics與Nona Biosciences（諾納生物）兩大支柱，Harbour Therapeutics專注于管線開發(fā)、產(chǎn)品合作及商業(yè)化，諾納生物致力于為全球合作伙伴提供整體解決方案。

       “產(chǎn)品管線+平臺(tái)合作”雙驅(qū)動(dòng)的模式目前看來已開始顯效。

       稀缺的平臺(tái)

       對(duì)一家Biotech而言，研發(fā)管線只是具象化的資產(chǎn)，技術(shù)平臺(tái)才是真正產(chǎn)生溢價(jià)的關(guān)鍵因素。

       和鉑醫(yī)藥有三個(gè)行業(yè)領(lǐng)先抗體技術(shù)平臺(tái)：Harbour Mice全人源抗體H2L2平臺(tái)、全人源重鏈抗體HCAb平臺(tái)和免疫細(xì)胞銜接器平臺(tái)HBICE。

       Harbour Mice全人源抗體轉(zhuǎn)基因小鼠平臺(tái)是和鉑醫(yī)藥能夠技術(shù)授權(quán)跨國藥企的核心。平臺(tái)可生成僅重鏈（HCAb）和經(jīng)典形式的全人源單克隆抗體（H2L2），并且兩個(gè)小鼠平臺(tái)均具備全球范圍內(nèi)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。

       其中H2L2抗體平臺(tái)可生產(chǎn)正常大小抗體（150KDa），有多重核心優(yōu)勢(shì)，一是高效可靠，不需要再進(jìn)行人源化改造，高親和力；二是成藥性好，小鼠體內(nèi)免疫，自然選擇進(jìn)化；三是高安全性，也就是低免疫原性。

       H2L2轉(zhuǎn)基因小鼠的全人源抗體（H2L2）結(jié)構(gòu)

       圖片來源：官網(wǎng)

       HCAb重鏈抗體平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)有兩個(gè)，一是稀缺性，二是靈活性和穿透性。全球另一家能利用轉(zhuǎn)基因大鼠生產(chǎn)全人源重鏈抗體（UniRat大鼠平臺(tái)）的Teneobio被AMGEN在2021年完成收購，以25億美金獲得Teneobio全人源重鏈抗體平臺(tái)和創(chuàng)新的T細(xì)胞銜接器雙抗平臺(tái)，驗(yàn)證了擁有全人源轉(zhuǎn)基因小鼠和雙特異性抗體等核心技術(shù)平臺(tái)的生物技術(shù)公司的市場(chǎng)價(jià)值和潛力。

       HCAb轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生的全人源重鏈抗體（HCAb）結(jié)構(gòu)

       圖片來源：官網(wǎng)

       依托H2L2和HCAb平臺(tái)，和鉑醫(yī)藥開發(fā)了免疫細(xì)胞銜接器雙抗（HBICE）以及ADC（HCAb-ADC）。只有重鏈形成的細(xì)胞銜接器雙抗分子結(jié)構(gòu)更小，更容易滲透腫瘤組織。而HCAb-ADC是全人源重鏈抗體位點(diǎn)特異性偶聯(lián)技術(shù)，與傳統(tǒng)ADC藥物相比具有更好的組織穿透性，抗體不帶多余標(biāo)簽和非天然氨基酸，沒有改變糖基化修飾模式，并且產(chǎn)品具有很好的同質(zhì)性易于生產(chǎn)。

       從全球范圍來看，對(duì)標(biāo)和鉑醫(yī)藥Harbour Mice的平臺(tái)并不多：2016年1月，Ligand以1.78億美元現(xiàn)金加股票收購了OMT公司，后加以改造得到了OmniAb平臺(tái)，全球合作醫(yī)藥公司超過55家；2011年賽諾菲以11億美元的預(yù)付款收購Kymab，Kymab是一家單克隆抗體生物制藥研發(fā)商，擁有Kymouse平臺(tái)發(fā)現(xiàn)篩選全人源化抗體。

       全球主要第二代轉(zhuǎn)基因動(dòng)物全人源抗體平臺(tái)

       圖片來源：海通國際研報(bào)

       基于如此優(yōu)秀的平臺(tái)，和鉑醫(yī)藥不論與跨國大藥企MNC還是Biotech都達(dá)成了諸多合作。

       2022年，和鉑醫(yī)藥與映恩生物達(dá)成開展ADC合作項(xiàng)目，一年后，在研臨床前的某ADC項(xiàng)目就獲百濟(jì)神州青睞，收入囊中。

       通過子公司諾納生物，進(jìn)入2023年后，和鉑醫(yī)藥先后與Mythic Therapeutics、圣路易斯華盛頓大學(xué)、麻塞諸塞州藥華醫(yī)藥創(chuàng)新研究中心（PIRC）和ModeX Therapeutics達(dá)成合作協(xié)議，共同開發(fā)ADC、單抗、雙抗、多抗等項(xiàng)目。

       加上此前3.5億美元交易總價(jià)授出給阿斯利康臨床前項(xiàng)目HBM7022（CLDN18.2xCD3單重鏈雙抗），已經(jīng)足夠說明和鉑醫(yī)藥平臺(tái)的價(jià)值。

       在研管線方面，核心產(chǎn)品巴托利單抗已于今年3月完成治療全身型重癥肌無力的III期臨床試驗(yàn)，并于6月提交上市申請(qǐng)；HBM400（全人源CTLA-4單抗）作為全球歷史上首 個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)的全人源僅重鏈抗體聯(lián)合PD-1治療等多個(gè)臨床試驗(yàn)已進(jìn)入I期；與科倫博泰合作的HBM9378全人源TSLP單抗體已完成I期臨床招募。

       除此之外，和鉑醫(yī)藥還研發(fā)了諸多新穎而具有挑戰(zhàn)性的項(xiàng)目，單抗項(xiàng)目如HBM1022（CCR8）、HBM1007（CD73單抗）、和HBM1047（CD200R1單抗）；以及產(chǎn)生于HBICE平臺(tái)的雙抗，如HBM7020（BCMAxCD3）、HBM9027（PD-L1xCD40）、HBM7022（CLDN18.2xCD3）、HBM7004（B7H4xCD3）等，也基本都在順利推進(jìn)。

       結(jié)語

       從平臺(tái)的稀缺性看，和鉑醫(yī)藥平臺(tái)的價(jià)值確實(shí)要比其研發(fā)管線更具有溢價(jià)空間。雖然其臨床前CRO業(yè)務(wù)尚處于起步階段，但通過今年諾納生物的努力，已經(jīng)新簽了接近40個(gè)新的合作伙伴，下半年和上半年相比有了明顯變化。相信以重鏈抗體為核心的HCAb Plus平臺(tái)能夠繼續(xù)為和鉑醫(yī)藥帶來發(fā)展。但作為一家Biotech，最終的價(jià)值還是需要依靠管線的變現(xiàn)來獲得，在臨床前CRO發(fā)展的同時(shí)，管線的推進(jìn)也要再加把勁。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。